Обзор таблеток от повышенного давления нового поколения
Частое повышение показателей артериального давления (АД) – причина развития серьезных заболеваний (инсульт, инфаркт миокарда и пр.). Гипертоническая болезнь в России диагностируется у каждого третьего человека преклонного возраста. Для борьбы с гипертонией многим пациентам приходится принимать препараты на протяжении всей жизни, чтобы исключить осложнения.
Современные фармакологические компании предлагают большой выбор лекарственных средств, эффективных при гипертонии. Если не знаете, как выбрать таблетки от повышенного давления, ознакомьтесь с рейтингом, представленным ниже. В ТОП вошли лучшие медикаменты с учетом эффективности, стоимости и отзывов.
Классификация препаратов от повышенного давления
Причины гипертонии
Когда нужно вызвать врача на дом при повышении давления?
Общепринятые показатели АД – 120/80. Параметры могут незначительно варьировать в зависимости от времени суток, физической активности и возраста человека.
Таблица – Показатели артериального давления и рекомендации
Карбамазепин таблетки 0.2 г (Carbamazepine tablets 0.2)
⚠️ Государственная регистрация данного препарата отменена
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Карбамазепин таблетки 0.2 г
Фармакологическое действие
Противоэпилептическое средство, производное трициклического иминостильбена. Полагают, что противосудорожное действие связано с понижением способности нейронов поддерживать высокую частоту развития повторных потенциалов действия посредством инактивации натриевых каналов. Кроме того, по-видимому, имеет значение торможение высвобождения нейромедиаторов путем блокирования пресинаптических натриевых каналов и развития потенциалов действия, что в свою очередь снижает синаптическую передачу.
Оказывает умеренное антиманиакальное, антипсихотическое действие, а также анальгетическое действие при нейрогенных болях. В механизмы действия, возможно, вовлечены рецепторы GABA, которые могут быть связаны с кальциевыми каналами; также, по-видимому, имеет значение влияние карбамазепина на системы модуляторов нейропередачи.
Антидиуретическое действие карбамазепина может быть связано с гипоталамическим влиянием на осморецепторы, которое опосредуется через секрецию АДГ, а также обусловлено прямым действием на почечные канальцы.
Фармакокинетика
После приема внутрь карбамазепин практически полностью всасывается из ЖКТ. Связывание с белками плазмы крови составляет 75%. Является индуктором печеночных ферментов и стимулирует собственный метаболизм.
Показания активных веществ препарата Карбамазепин таблетки 0.2 г
Открыть список кодов МКБ-10
| Код МКБ-10 | Показание |
| E23.2 | Несахарный диабет |
| F10.3 | Абстинентное состояние |
| F25 | Шизоаффективные расстройства |
| F30 | Маниакальный эпизод |
| F31 | Биполярное аффективное расстройство |
| F32 | Депрессивный эпизод |
| F33 | Рекуррентное депрессивное расстройство |
| F34 | Устойчивые расстройства настроения [аффективные расстройства] |
| F39 | Расстройство настроения [аффективное] неуточненное |
| G40 | Эпилепсия |
| G50.0 | Невралгия тройничного нерва |
| G52.1 | Поражения языкоглоточного нерва |
| G63.2 | Диабетическая полиневропатия |
| R35 | Полиурия (в т.ч. частое мочеиспускание, никтурия) |
| R52.2 | Другая постоянная боль (хроническая) |
| R63.1 | Полидипсия |
Режим дозирования
Побочное действие
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
В случае необходимости применения при беременности (особенно в I триместре) и в период лактации следует тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения для матери и риск для плода или ребенка. При этом карбамазепин рекомендуется применять только в виде монотерапии в минимальных эффективных дозах.
Женщинам детородного возраста в период лечения карбамазепином рекомендуется использовать негормональные средства контрацепции.
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Применение у пожилых пациентов
Особые указания
Карбамазепин не применяют при атипичных или генерализованных малых эпилептических припадках, миоклонических или атонических эпилептических припадках. Не следует применять для снятия обычных болей; в качестве профилактического средства во время продолжительных периодов ремиссии невралгии тройничного нерва.
С осторожностью применяют при сопутствующих заболеваниях сердечно-сосудистой системы, выраженных нарушениях функции печени и/или почек, при сахарном диабете, повышении внутриглазного давления, при указаниях в анамнезе на гематологические реакции на применение других препаратов, гипонатриемии, задержке мочи, повышенной чувствительности к трициклическим антидепрессантам, при указаниях в анамнезе на прерывание курса лечения карбамазепином, а также детям и пациентам пожилого возраста.
Лечение следует проводить под контролем врача. При длительном лечении необходимо контролировать картину крови, функциональное состояние печени и почек, концентрации электролитов в плазме крови, проводить офтальмологическое обследование. Рекомендуется периодическое определение уровня карбамазепина в плазме крови для контроля эффективности и безопасности лечения.
Не менее чем за 2 недели до начала терапии карбамазепином необходимо прекратить лечение ингибиторами МАО.
В период лечения не допускать употребления алкоголя.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Во время лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, быстроты психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 возможно повышение концентрации карбамазепина в плазме крови.
При одновременном применении индукторов изофермента CYP3A4 системы возможно ускорение метаболизма карбамазепина, снижение его концентрации в плазме крови, уменьшение терапевтического эффекта.
При одновременном применении карбамазепин стимулирует метаболизм антикоагулянтов, фолиевой кислоты.
При одновременном применении вальпромид уменьшает метаболизм в печени карбамазепина и его метаболита карбамазепина-эпоксида вследствие ингибирования фермента эпоксид гидролазы. Указанный метаболит обладает противосудорожной активностью, но при значительном повышении концентрации в плазме крови может оказывать токсическое действие.
При одновременном применении с верапамилом, дилтиаземом, изониазидом, декстропропоксифеном, вилоксазином, флуоксетином, флувоксамином, циметидином, ацетазоламидом, даназолом, дезипрамином, никотинамидом (у взрослых, только в высоких дозах), эритромицином, тролеандомицином, джозамицином, кларитромицином; с азолами (в т.ч. с итраконазолом, кетоконазолом, флуконазолом), терфенадином, лоратадином возможно повышение концентрации карбамазепина в плазме крови с риском развития побочных эффектов (головокружение, сонливость, атаксия, диплопия).
При одновременном применении с фелбаматом возможно уменьшение концентрации карбамазепина в плазме крови, но повышение концентрации активного метаболита карбамазепина-эпоксида, при этом возможно снижение концентрации в плазме фелбамата.
Ранекса® (500 мг)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой
Состав
Таблетки 500 мг
Одна таблетка содержит
активное вещество – ранолазина 500 мг,
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1 : 1), гипромеллоза (2910), магния стеарат, натрия гидроксид
состав пленочной оболочки: Opadry II оранжевый 85F93265 (полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый (частично гидролизованный), тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), карнаубский воск**
Таблетки 1000 мг
Одна таблетка содержит
активное вещество – ранолазина 1000 мг,
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1 : 1), гипромеллоза (2910), магния стеарат, натрия гидроксид,
состав пленочной оболочки: Opadry II желтый 33G92144 (глицерина триацетат, гипромеллоза 6сР, лактозы моногидрат, полиэтиленгликоль 3350, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), карнаубский воск**
**-от 0,002% до 0,003% от массы таблетки
Описание
Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета с тиснением «500» на одной стороне таблетки и гладкие с другой стороны (дозировка 500 мг).
Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета с тиснением «1000» на одной стороне таблетки и гладкие с другой стороны (дозировка 1000 мг).
Фармакотерапевтическая группа
Прочие препараты для лечения заболеваний сердца. Прочие кардиотонические препараты. Ранолазин.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание: Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после перорального приема таблеток пролонгированного действия составляет 35-50%, с высокой степенью индивидуальной вариабельности. Действие препарата Ранекса® повышается в зависимости от дозы. При повышении дозы от 500 до 1000 мг два раза в сутки наблюдается 2,5-3 кратное повышение AUC в равновесном состоянии. В фармакокинетическом исследовании на здоровых добровольцах равновесная концентрация Cmax составляла, в среднем, приблизительно 1770 (SD 1040) нг/мл, в равновесном состоянии AUC0-12 составляла, в среднем, 13 700 (SD 8290) нг х ч/мл после приема препарата по 500 мг дважды в день. Время приема пищи не влияло на скорость и полноту всасывания ранолазина.
Распределение: Приблизительно 62% ранолазина связывается с белками плазмы крови, в основном, с альфа-1 кислыми гликопротеинами, и слабо с альбумином. Средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет около 180 л.
Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. Период полувыведения составляет около 2-3 часов после внутривенного введения. Терминальный период полувыведения в равновесном состоянии после перорального приема ранолазина составляет около 7 часов, что обусловлено тeм, что скорость выведения ограничивается скоростью абсорбции.
Биотрансформация: Ранолазин подвергается быстрому и масштабному метаболизму. У молодых здоровых взрослых после однократного перорального приема 500 мг [14C]‑ранолазина около 13% активного вещества обнаруживается в плазме крови. Большое число метаболитов было выявлено в плазме крови человека (47 метаболитов), моче (> 100 метаболитов) и кале (25 метаболитов). Обнаружены 14 основных метаболических путей, из которых наиболее важными являются O-деметилирование и N-деалкилирование. Исследования, проведенные in vitro с использованием микросом человеческой печени, показали, что ранолазин метаболизируется, главным образом, CYP3A4, а также CYP2D6. При приеме по 500 мг дважды в сутки у людей с недостаточной активностью CYP2D6 показатель AUC превышает аналогичную величину для людей с нормальной метаболической способностью CYP2D6 на 62%. Соответствующая разница для дозы 1000 мг дважды в сутки составила 25%.
Влияние различных факторов на фармакокинетику ранолазина было изучено в популяционном фармакокинетическом исследовании с участием 928 пациентов, страдающих стенокардией, и здоровых испытуемых.
Влияние пола: Пол не оказывает никакого клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры.
Пациенты пожилого возраста: Возраст сам по себе не оказывает никакого клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры. Однако у пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия ранолазина из-за возрастного снижения функции почек.
Масса тела: У людей, масса тела которых составляет 40 кг, влияние ранолазина приблизительно в 1,4 раз выше, чем у людей с массой тела 70 кг.
Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): ЗСН классов III и IV NYHA приводит к повышению концентрации ранолазина в плазме крови приблизительно в 1,3 раз.
Почечная недостаточность: В исследовании, посвященном изучению влияния почечной функции на фармакокинетику ранолазина, показатель AUC ранолазина был в среднем в 1,7-2 раза выше у испытуемых с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени, по сравнению с испытуемыми с нормальной почечной функцией. Была отмечена значительная индивидуальная вариабельность величины AUC у испытуемых с почечной недостаточностью. AUC метаболитов повышается при понижении почечной функции. Показатель AUC одного из фармакологически активных метаболитов ранолазина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью был повышен в 5 раз.
В популяционном фармакокинетическом анализе было выявлено повышение влияния ранолазина в 1,2 раза у людей с почечными нарушениями средней степени тяжести (клиренс креатинина 40 мл/мин). У людей с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-30 мл/мин) наблюдается повышение действия ранолазина в 1,3-1,8 раз.
Оценка влияния диализа на фармакокинетику ранолазина не проводилась.
Печеночная недостаточность: Было проведено изучение фармакокинетики ранолазина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Опыт применения у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует. Показатель AUC ранолазина не изменялся у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени, однако повышался в 1,8 раз в случае печеночной недостаточности средней степени тяжести. У таких пациентов наблюдалось более выраженное удлинение интервала QT.
Педиатрическая популяция: Фармакокинетические параметры ранолазина не исследовались в педиатрической популяции ( Given the dose-dependent side effects and similar efficacy at 750 and 1000 mg twice daily, a maximum dose of 750 mg twice daily is recommended. Учитывая зависимость побочных действий от дозы и сходную эффективность при назначении в дозе 750 и 1000 мг дважды в сутки, рекомендуется максимальная доза 750 мг дважды в сутки. 80 мл/мин) к числу наиболее часто возникающих явлений (с указанием плацебо-скорректированных частот) относятся: запор (8% и 4%), тошнота (7% и 5%), рвота (4% и 2%).
Как правило, тип и частота побочных действий, отмечаемых у пациентов с низкой массой тела (≤ 60 кг) были сходными с аналогичными побочными действиями, наблюдаемыми у пациентов с более высокой массой тела (> 60 кг); однако плацебо-скорректированные частоты следующих частых побочных действий были выше у пациентов с низкой массой тела: тошнота (14% и 2%), рвота (6% и 1%), артериальная гипотензия (4% и 2%).
Изменение лабораторных показателей: У здоровых людей и пациентов, получавших лечение препаратом Ранекса®, отмечалось небольшое, не имеющее клинической значимости, обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке. Почечная токсичность не была связана с развитием обратимого повышения уровня креатинина в сыворотке крови. Исследования почечной функции у здоровых добровольцев показали снижение клиренса креатинина при отсутствии изменений скорости клубочковой фильтрации, согласующееся с торможением почечной канальцевой секреции креатинина.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ
— тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина Аторвастатин: При приеме препарата Ранекса® может потребоваться ограничение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического наблюдения. Лекарственные препараты, транспортируемые транспортировщиком органических катионов 2 (OCT2): при совместном назначении препарата Ранекса® в дозе 500 мг и 1000 мг два раза в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа концентрация метформина (1000 мг два раза в сутки) в плазме крови повышалась соответственно в 1,4 – и в 1,8 раз. Концентрация других субстратов OCT2, включая пиндолол и варениклин, а также других субстратов, может изменяться в сходной степени.
Trankimazin 2 mg что это
Лечение нежелательных явлений, обусловленных терапией ингибиторами BRAF и MEK, у больных метастатической меланомой
Меланома является одним из самых агрессивных злокачественных заболеваний кожи, характеризующихся высокими показателями смертности. До недавнего времени самым эффективным методом терапии локализованной формы данной патологии оставалось хирургическое вмешательство, тогда как успехи в лечении больных, имеющих распространенное заболевание, оставались более чем скромными. Значительный прогресс в лечении метастатической формы меланомы связан с пониманием ее молекулярных механизмов, знание которых позволило коренным образом изменить подход к терапии больных. Сведения о нарушении регуляции MAP-киназного сигнального пути у больных меланомой, так же как выявление мутации в структуре гена BRAF V600 (у 50% пациентов) стали большим успехом в лечении больных распространенными стадиями этого заболевания [Chapman et al, 2011]. Появление информации о том, что опухоли больных с мутацией BRAF V600 зависят от RAF/MEK/ERK сигнального пути, способствовало дальнейшему изучению меланомы. [Ribas and Flaherty, 2011]. На основании положительных результатов международных мультицентровых рандомизированных клинических исследований 3 фазы два ингибитора BRAF (вемурафениб и дабрафениб) и один ингибитор MEK (траметиниб) были одобрены в терапии больных метастатической меланомой с наличием мутации BRAF.
Как бы то ни было, применение данных препаратов сопровождается развитием спектра нежелательных явлений (НЯ), которые будут представлены ниже. В связи с тем, что в ряде случаев данных о купировании тех или иных НЯ было недостаточно, некоторые из рекомендаций будут опираться на опыт авторов и результаты клинических исследований.
Наиболее часто встречающиеся НЯ,
индуцированные терапией ингибиторами BRAF и MEK
Вемурафениб (Зелбораф, Roche), зарегистрированный в США в августе 2011 г. и в Европе в марте 2012 г., является наиболее изученным препаратом среди всех ингибиторов BRAF. Стандартная доза вемурафениба составляет 960 мг × 2 р/д; препарат назначается на длительное время. В регистрационном исследовании BRIM-3, сравнивающем вемурафениб с дакарбазином, среди НЯ ≥2 степени, ассоциированных с терапией вемурафенибом, чаще всего встречались кожная токсичность (включая сыпь, кератоакантому, плоскоклеточный рак кожи и лекарственную фоточувствительность), артралгия, диарея и утомляемость [Chapman et al, 2011]. В этом исследовании у 38% больных, находившихся на терапии вемурафенибом, была выполнена редукция дозы препарата или сделан перерыв в лечении в связи с развитием тех или иных НЯ (табл. 1), по сравнению с 16% пациентов, получавших дакарбазин. Летальных исходов, связанных с терапией вемурафенибом, не было. У 19% больных, получавших вемурафениб, развился плоскоклеточный рак кожи. Появление последнего стало предметом оживленных дискуссий и явилось причиной инициации международного исследования, в котором приняли участие 3226 больных метастатической меланомой, получавших вемурафениб [Larkin et al, 2014]. Несмотря на то, что частота встречаемости отдельных НЯ была ниже, в целом результаты данного исследования подтвердили то, что было ранее известно об ассоциированной с терапией вемурафенибом токсичности. Среди НЯ чаще всего встречались кожная сыпь (49%), артралгия (39%), утомляемость (34%), фоточувствительность (31%), алопеция (26%) и тошнота (19%). Из НЯ 3 или 4 степени, которые развились у 46% больных, чаще всего наблюдались плоскоклеточный рак кожи (12%), сыпь (5%), нарушение функции печени (5%), артралгия (3%) и утомляемость (3%). Время возникновения НЯ, связанных с терапией вемурафенибом, так же как и их продолжительность, хорошо изучено. Фоточувствительность и кожная сыпь обычно развиваются в течение первых дней от начала терапии, тогда как на развитие артралгии, диареи, утомляемости, алопеции обычно требуются недели и месяцы. В то время как фоточувствительность сохраняется в течение всего периода лечения, другие НЯ становятся менее выраженными спустя первые несколько месяцев терапии.
Таблица 1. Сравнение токсичности между вемурафенибом, дабрафенибом и траметинибом,
представленной на основании результатов рандомизированных исследований.
Данные о выраженности тех или иных НЯ, независимо от степени тяжести, представлены без скобок. В скобках содержится информация о нежелательных явлениях 3-4 степени.
Представленные данные основаны на результатах следующих рандомизированных исследований:
* Chapman et al. [2011]
$ Larkin et al. [2014]
‡ Hauschild et al. [2012, 2013]
§ Flaherty et al. [2012b]
‖ Flaherty et al. [2012a]
¶ Long et al. [2014]
# В связи с недостатком данных в исследованиях 3 фазы информация представлена на основании результатов исследований 1-2 и 3 фаз.
Второй ингибитор BRAF – дабрафениб (Тафинлар), препарат компании ГлаксоСмитКляйн. Стандартная доза дабрафениба составляет 150 мг × 2 р/д. В регистрационном исследовании BREAK-3, сравнивающем дабрафениб с дакарбазином, у 53% больных, получавших дабрафениб, развились НЯ ≥2 степени (табл. 1), в отличие от 44% пациентов, получавших дакарбазин [Hauschild et al, 2012, 2013]. Среди НЯ, обусловленных терапией дабрафенибом, чаще всего встречались гиперкератоз (39%), головная боль (35%), артралгия (35%) и лихорадка (32%). Среди других проявлений кожной токсичности были выявлены кератоакантома и плоскоклеточный рак кожи (10%). В отличие от вемурафениба, реакции фоточувствительности наблюдались крайне редко. Нежелательные явления 3-5 степени были нехарактерны для больных, находившихся на терапии дабрафенибом. Несмотря на это, в отличие от вемурафениба, одним из серьезных НЯ (СНЯ), составивших угрозу для жизни 5% больных, получавших дабрафениб, была лихорадка. Редукция дозы дабрафениба в связи с токсичностью была выполнена у 28% больных, но лишь у 3% лечение препаратом было полностью прекращено.
Таким образом, несмотря на то, что ряд таких НЯ, как кожная токсичность, артралгия и лихорадка, являются характерными для терапии как вемурафенибом, так и дабрафенибом, выраженность их может быть разной, что в конечном счете определяет выбор того или иного препарата. Например, реакции фоточувствительности характерны для терапии вемурафенибом и реже встречаются после лечения дабрафенибом, тогда как лихорадка и озноб чаще возникают после дабрафениба, чем при приеме вемурафениба.
Несмотря на явный прорыв в лечении меланомы, связанный с появлением ингибиторов BRAF, у большинства больных с течением времени развивается резистентность к ним, что связано с реактивацией сигнального пути MAPK посредством MEK [Sosman et al, 2012]. Появление препаратов, избирательно блокирующих активность белка MEK, является одним из возможных вариантов преодоления развития приобретенной резистентности. В исследовании METRIC [Flaherty et al, 2012 b] терапия ингибитором MEK-1 и MEK-2 траметинибом (Мекинист, ГлаксоСмитКляйн, рекомендуемая доза 2 мг × 1 р/д) оказалась более эффективной, чем терапия дакарбазином. Тем не менее, при проведении непрямого сравнительного анализа оказалось, что частота объективного ответа (ЧОО) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) у больных, получающих траметиниб, была ниже, чем у пациентов, находящихся на терапии ингибиторами BRAF. Спектр НЯ, обусловленных приемом траметиниба, отличается от ингибиторов BRAF (табл. 1). Среди них чаще всего встречаются сыпь, диарея, утомляемость, периферические отеки и акнеформные дерматозы. У 7%, 9% и 2% больных, принявших участие в исследовании METRIC, были зарегистрированы кардиотоксичность (снижение фракции выброса или дисфункция желудочков сердца), офтальмологическая токсичность и интерстициальный отек легких/пневмония соответственно. Перечисленные НЯ нехарактерны для терапии ингибиторами BRAF. Напротив, вторичные злокачественные новообразования нетипичны для терапии ингибиторами MEK.
Эффективность комбинации дабрафениба с траметинибом по сравнению с монотерапией дабрафенибом была впервые показана в исследовании 1-2 фазы [Flaherty et al, 2012 a]. Примечательно то, что при комбинации двух препаратов и проведении лечения ими в полных дозах проявления кожной токсичности встречались реже, чем на монотерапии ингибиторами BRAF. Промежуточные результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 3 фазы COMBI-d, сравнивающего дабрафениб+траметиниб с монотерапией дабрафенибом, подтвердили эффективность комбинации ингибиторов BRAF и MEK [Long et al, 2014]. Проявления кожной токсичности также реже встречались у больных, получавших оба препарата (2% и 9% соответственно). Новых НЯ, связанных с проводимым лечением, зарегистрировано не было (табл. 1). Из НЯ, чаще всего встречавшихся в группе пациентов, получивших комбинацию ингибиторов BRAF и MEK, наблюдались лихорадка (51%), озноб (30%), утомляемость (35%), диарея (24%), артериальная гипертензия (22%) и рвота (20%). Алопеция наблюдалась реже в группе больных, находившейся на терапии двумя препаратами. Интересно, что в исследовании 1-2 фазы из НЯ 3-4 степени была зарегистрирована нейтропения (11%). Из СНЯ, выявленных у пациентов в исследовании COMBI-d, наблюдались лихорадка (31%), озноб (8%) и снижение фракции выброса левого желудочка (5%).
Феномен развития менее выраженной кожной токсичности на терапии двумя препаратами имеет свое объяснение. Высокая частота возникновения вторичных злокачественных новообразований кожи на монотерапии ингибиторами BRAF обусловлена тем, что данные препараты способствуют пролиферации клеток, несущих в себе вторичные мутации [Su et al, 2012]. Таким образом, ингибиторы BRAF не инициируют канцерогенез, но индуцируют рост и развитие предопухолевых очагов, связанных с сигнальным путем MAPK. Последний, в свою очередь, подавляется при комбинации ингибитора BRAF с ингибитором MEK. Известно, что у больных метастатической меланомой, получающих только ингибиторы BRAF, может развиться колоректальный рак с мутацией в гене K-Ras [Andrews et al, 2013]. Возникновение последнего связывают с теми же самыми механизмами реактивации MAPK сигнального пути.
Многие из НЯ, возникающих у пациентов на терапии ингибиторами BRAF или MEK, являются относительно новыми по сравнению со спектром НЯ, развивающихся у больных метастатической меланомой при проведении стандартной цитотоксической терапии. По сравнению с последней токсичность, обусловленная приемом таргетных препаратов, редко представляет угрозу для жизни больных. Тем не менее, с целью оптимального использования этих средств необходим тщательный контроль за состоянием больных с возможным своевременным прекращением лечения или редукцией дозы препарата, если это того потребуется. Алгоритмы по купированию кожной токсичности были опубликованы недавно [Sinha et al, 2012]. Данные рекомендации, созданные на основе результатов клинических исследований и практического опыта, содержат информацию о том, как справиться с теми или иными СНЯ, обусловленными терапией ингибиторами BRAF и MEK.
Купирование НЯ, возникающих при проведении терапии ингибиторами BRAF и MEK
Нежелательные явления, связанные с терапией ингибиторами BRAF и MEK и представляющие угрозу для жизни пациентов, возникают крайне редко. По времени возникновения их можно разделить на две большие группы: острые реакции – возникшие в первые несколько дней от начала терапии, и хронические – для развития которых требуются месяцы приема препаратов. В связи с быстрым развитием острых НЯ до начала терапии ингибиторами BRAF и MEK, так же как в первые дни терапии ими, необходимо информировать пациентов об их возникновении. Как правило, при появлении НЯ легкой степени тяжести терапию таргетными препаратами продолжают, сопровождая ее проведением симптоматического лечения. При развитии НЯ средней или тяжелой степени терапию прекращают и могут возобновить ее только после их купирования. Рекомендуемая схема редукции доз препаратов представлена в таблице 2. В ряде клинических наблюдений описывались казуистические случаи, когда временный перерыв в терапии ингибиторами BRAF или MEK не способствовал прогрессированию заболевания, но возобновление их вызывало бурный рост опухоли [Koop et al, 2014; Seghers et al, 2012]. Напротив, в другом клиническом исследовании, проведенном на мышах, перерывы в терапии вемурафенибом способствовали увеличению общей выживаемости (ОВ) животных [Das Thakur et al, 2013]. Вполне возможно, что в недалеком будущем прерывистая терапия данными препаратами позволит не только максимально снизить токсичность, но и увеличить показатель ОВ больных.
Таблица 2. Схема редукции доз ингибиторов BRAF и MEK.
Таблица 3б. Алгоритм действий при развитии макулопапулезной или перифолликулярной сыпи (Sinha et al, 2012).
Диарея является относительно частым НЯ, возникающим на терапии ингибиторами BRAF. Она встречается у 25% больных, получающих вемурафениб, 14% и 24% пациентов, находящихся на терапии дабрафенибом и комбинации дабрафениба с траметинибом соответственно [Chapman et al, 2011; Long et al, 2014]. В связи с тем, что выраженность диареи обычно незначительная (легкая или умеренная степень тяжести), для ее купирования, как правило, не требуется госпитализация больных. Достаточно назначение лоперамида, отмены таргетного препарата и последующего возобновления его в более низкой дозе (табл. 2). Если несмотря на проводимое лечение диарея сохраняется, то помимо принятия более серьезных мер, направленных на ее купирование, стоит подумать о других причинах ее развития. Пациентам, продолжающим получать ингибиторы BRAF, рекомендовано соблюдать диету: есть часто маленькими порциями, употреблять бананы, рис, яблоки, хлеб, ограничить употребление продуктов, содержащих лактозу, и пить достаточный объем жидкости, в том числе с содержанием электролитов (табл. 4).
Таблица 4. Алгоритм действий при развитии диареи.
Лихорадка чаще всего возникает при терапии дабрафенибом, чем вемурафенибом. В клиническом исследовании BREAK-3 у 26% больных, получавших дабрафениб, развилась лихорадка, в то время как частота ее встречаемости в группе больных, получивших дабрафениб/траметиниб, составила 51% [Long et al, 2014]. Независимо от степени тяжести медиана времени до момента развития лихорадки составила 11 (1-202) дней, а медиана продолжительности лихорадки была 3 (1-129) дня. Неосложненное течение лихорадки обычно не требует госпитализации больных. В ряде случаев при развитии гипотензии или плохого общего состояния необходимо госпитализировать пациента. Несмотря на то, что при терапии ингибиторами BRAF/MEK риск миелосупрессии невелик, необходимо иметь его в виду и при развитии лихорадки в обязательном порядке взять у пациента общий анализ крови. Так, нейтропения 3 степени была зарегистрирована у 1 больного, получавшего дабрафениб в исследовании BREAK-3, и у 11% пациентов, получавших терапию двумя препаратами (включая 1 участника исследования, у которого развилась фебрильная нейтропения). В связи с этим у больных с лихорадкой, начавших получать терапию таргетными препаратами, или с развитием лихорадки на фоне длительного приема таргетных препаратов необходимо в обязательном порядке исключить сепсис. У тех пациентов, у которых есть лихорадка, но нет сепсиса, необходимо прекратить лечение, назначить парацетамол или гормональные препараты в низких дозах и возобновить прием таргетных препаратов при купировании лихорадки. У некоторых больных приступы лихорадки могут возникать на фоне длительной терапии. При отсутствии осложнений или развития сепсиса лечение лихорадки у данных больных заключается в приеме парацетамола, гормональных препаратов и/или временном прекращении лечения (табл. 5).
Таблица 5. Алгоритм действий при развитии лихорадки.
При назначении антибиотиков необходимо учитывать взаимодействие их с лекарственными препаратами. Метаболизм вемурафениба происходит преимущественно с участием субстратов фермента CYP-3A4 цитохрома P450, а дабрафениба – субстратов ферментов CYP2C8 и CYP-3A4. В связи с этим при терапии данными препаратами противопоказано назначение таких антибиотиков, как ципрофлоксацин, моксифлоксацин, эритромицин, кларитромицин, азитромицин (и другие препараты из данного класса), а также таких противогрибковых препаратов, как флуконазол, кетоконазол, итраконазол и вориконазол (и другие препараты из данного класса).
Артралгия, проявляющаяся как дискомфорт в одном или нескольких суставах, является одним из наиболее часто встречающихся НЯ, развивающихся в первые несколько месяцев терапии ингибиторами BRAF. Она чаще возникает и более серьезно протекает у больных, получающих вемурафениб, чем дабрафениб. По результатам исследований BRIM-3 [Chapman et al, 2011] и BREAK-3 [Hauschild et al, 2012, 2013] артралгия была выявлена у 56% и 35% больных соответственно (независимо от степени тяжести); 21% и 6% соответственно (артралгия средней и тяжелой степени). Развитие этого НЯ нехарактерно для терапии ингибиторами MEK. Следствием этого является одинаковая частота встречаемости артралгии в обеих группах больных в исследовании COMBI-d [Long et al, 2014]. При развитии артралгии, индуцированной ингибиторами BRAF, возможно поражение любого сустава. Характер боли при этом может быть как преходящий, так и постоянный. У двух больных, получавших ингибиторы BRAF [Zimmer et al, 2012], развитие артралгии сопровождалось возникновением панникулита. У обоих пациентов НЯ были купированы на фоне приема анальгетиков и противовоспалительных препаратов, что позволило им возобновить лечение ингибиторами BRAF (с редукцией дозы у одного больного). У одного больного меланомой после 7 дней приема вемурафениба развился тяжелый полиартрит [Babacan et al, 2014]. После прекращения лечения, назначения НПВС и гормональных препаратов в низких дозах полиартрит разрешился, и терапия вемурафенибом была возобновлена в редуцированной дозе. В ряде случаев после полного разрешения артралгии и лечения ингибиторами BRAF в редуцированных дозах возможно увеличение дозы препаратов до стандартной. Несмотря на то, что большинство пациентов отвечают на проводимую симптоматическую терапию, при отсутствии эффекта необходима консультация ревматолога (табл. 6).
Таблица 6. Алгоритм действий при развитии артралгии.
Повышенная утомляемость является одним из наиболее часто встречающихся НЯ, возникающих на фоне приема ингибиторов киназ. Механизм ее возникновения до конца не ясен. Зачастую ее наличие не принимается во внимание врачами. Тем не менее, хроническая усталость может оказывать отрицательное влияние на качество жизни пациентов. В некоторых случаях с ней можно справиться только при снижении дозы препарата или назначении гормонов в низких дозах. Необходимо учитывать, что причинами повышенной утомляемость может быть не только прием лекарственных препаратов, но и прогрессирование заболевание, инфекционный процесс, изменение лабораторных показателей (включая развитие анемии, водно-электролитные и эндокринные нарушения).
Нарушение фракции выброса левого желудочка
По результатам ранее проведенных исследований у 8% больных, получавших траметиниб, наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Данное НЯ менее специфично для терапии ингибиторами BRAF. Например, в исследовании COMBI-d снижение ФВЛЖ было зарегистрировано у 5% больных. У 31% пациентов, получавших комбинацию дабрафениба с траметинибом, были выявлены выраженные периферические отеки [Flaherty et al, 2012a]. Последние являются наиболее характерными для терапии ингибиторами MEK, но в связи с тем, что выполнение ЭХО-КГ не являлось обязательным во время проведения исследования, сложно сказать, насколько их развитие связано со снижением ФВЛЖ. При отсутствии у пациента в анамнезе сердечно-сосудистой патологии нет надобности выполнять ЭХО-КГ в динамике. Но при появлении периферических отеков или других симптомов, свидетельствующих о сердечной недостаточности, необходимо выполнить не только ЭКГ и ЭХО-КГ, но и направить пациента на консультацию к кардиологу (табл. 7а).
Таблица 7а. Алгоритм действий при снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).
Удлинение интервала QT
Удлинение интервала QT редко наблюдается на терапии ингибиторами BRAF [Chapman et al, 2011; Ascierto et al, 2013; Larkin et al, 2014]. У 52 (2%) больных, получавших вемурафениб, было выявлено удлинение интервала QT более чем на 60 мс с последующим развитием аритмии у 2 пациентов [Larkin et al, 2014]. В анамнезе обоих пациентов были такие факторы риска, как артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца. Медиана времени до возникновения первого эпизода удлинения QT составила 1,9 мес. Данное НЯ было зарегистрировано у 3% больных, получавших дабрафениб [Ascierto et al, 2013]. Терапия траметинибом не связана с удлинением интервала QT, и риск его развития остается таким же (3%), как и при комбинации траметиниба с дабрафенибом [Flaherty et al, 2012a, 2012b].
Тем не менее, лечение дабрафенибом или вемурафенибом не рекомендуют проводить пациентам, имеющим нескорректированные электролитные нарушения (включая низкий уровень магния), синдром удлиненного интервала QT или принимающим препараты, способствующие его удлинению. Помимо этого не рекомендуется начинать терапию данными препаратами у больных с интервалом QT >500 мс. До начала терапии ингибиторами BRAF рекомендуется всем пациентам выполнить ЭКГ и сдать анализ крови на электролиты. Следует повторить данные исследования через месяц после начала терапии, а также в случае изменения дозы препарата, выполненной вследствие удлинения интервала QT (табл. 7б).
Таблица 7б. Алгоритм действий при удлинении интервала QT.
В то время как преретинальный отек разрешается после отмены препарата, окклюзия вены сетчатки не является обратимым процессом [Infante et al, 2012]. Преретинальный отек, окклюзия вены сетчатки и отслойка пигментного эпителия сетчатки наиболее часто возникают на терапии ингибиторами MEK. У тех пациентов, у которых появляются жалобы на нечеткое зрение, снижение остроты зрения или «появление разноцветных пятен перед глазами», необходимо прекратить терапию траметинибом, направить больного на консультацию к офтальмологу и при разрешении симптомов возобновить терапию в редуцированных дозах. Следует избегать назначения ингибиторов MEK у больных, имеющих глаукому.
Артериальная гипертензия была одним из самых частых СНЯ, наблюдаемых у больных, получавших траметиниб: у 12% пациентов, принявших участие в исследовании METRIC, развилась гипертензия 3-4 степени [Flaherty et al, 2012b]. В исследовании COMBI-d частота развития гипертензии любой степени тяжести составила: 14% – у больных, получавших дабрафениб, 22% – у пациентов, находившихся на терапии дабрафенибом/траметинибом. В связи с этим всем больным, которым планируется проведение или уже проводится терапия ингибиторами BRAF или MEK, необходимо тщательно контролировать артериальное давление (табл. 10).
Таблица 10. Алгоритм действий при развитии артериальной гипертензии.
Случаи бессимптомной гипергликемии известны у больных, получающих ингибиторы BRAF и MEK. Частота встречаемости гипергликемии 3 степени обычно составляет 2-6%. Данное НЯ обычно является значимым у больных диабетом. Так, например, у 5 из 12 больных, принимавших участие в исследовании METRIC и имевших в анамнезе диабет, потребовалось проведение более серьезной гипогликемической терапии во время приема ими траметиниба. В связи с этим у больных диабетом необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови. До тех пор, пока гипергликемия не станет неконтролируемой, дозы ингибиторов BRAF или MEK снижать не нужно.
Нарушение функции печени
Нарушение функции печени было выявлено у 13% больных, получавших вемурафениб [Larkin et al, 2014]. Среди них чаще всего встречались повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ), билирубина, трансаминаз, так же как и другие проявления печеночной недостаточности. У 5% пациентов они имели 3 или 4 степень тяжести. Несмотря на то, что в большинстве случаев данное НЯ протекает бессимптомно, нельзя не принимать во внимание тот потенциальный вред, который оно может нанести здоровью пациента. Более того, известно, например, что исследование 1 фазы, проводимое с целью изучения эффективности комбинации вемурафениба с ипилимумабом, было прекращено в связи с развитием у больных гепатотоксичности [Ribas et al, 2013]. Случаи гепатотоксичности, закончившиеся летальным исходом, известны при проведении сочетанной терапии вемурафенибом и лучевой терапии [Anket et al, 2013]. В связи с этим до начала терапии вемурафенибом, а также во время ее проведения необходимо тщательно контролировать показатели биохимического анализа крови, изменение которых свидетельствовало бы о нарушении функции печени. Тем пациентам, которым рекомендовано проведение лучевой терапии, терапию таргетными препаратами возобновляют после ее окончания.
Изменение биохимических показателей крови было зарегистрировано у больных, получавших дабрафениб или траметиниб. В частности, подъем уровня ЩФ был выявлен у 26% больных, получавших дабрафениб в монорежиме, и у 60% пациентов, находившихся на терапии дабрафенибом с траметинибом [Flaherty et al, 2012a]. Ни одного случая развития НЯ 4 степени тяжести зарегистрировано не было. При возникновении изменений в биохимических анализах крови необходимо выполнить редукцию дозы препарата или прекратить лечение (временно или полностью). Помимо этого, в связи с тем, что изменение биохимических показателей редко возникает на терапии дабрафенибом, возможен перевод пациентов с вемурафениба на дабрафениб (табл. 11).
Таблица 11. Алгоритм действий при нарушении функции печени.