Отдельные авторы полагают, что возбудителем болезни Уиппла могут быть анаэробные коринебактерии, гемофильные бактерии, L-формы стрептококков. Таким образом, вопрос об этиологии заболевания остается открытым.
Эпидемиология
Возраст: преимущественно старше 30 лет
Признак распространенности: Крайне редко
Соотношение полов(м/ж): 4
Факторы и группы риска
Клиническая картина
Клинические критерии диагностики
Cимптомы, течение
3. Симптомы поражения органов дыхания: — непродуктивный кашель, связанный с рецидивирующим трахеобронхитом, плевритом (в 50% случаев); — боль в грудной клетке (в результате плеврита или перикардита).
5. Повышение температуры тела (в 45% случаев), сопровождающееся ознобом с последующим выраженным потоотделением.
6. Симптомы поражения кожи: — сухость кожи и ее диффузная гиперпигментация в основном на открытых участках тела (у 40% больных гиперпигментированы участки кожи вокруг глаз и в области скул);
— ломкость ногтей, выпадение волос.
7. Симптомы поражения сердечно-сосудистой системы (в 30–55% случаев). Наиболее часто отмечается эндокардит, возникающий на фоне отсутствия предшествующей патологии клапанов сердца. Повышение температуры тела при эндокардите может не наблюдаться.
— нарушения памяти и мотивационной сферы.
Диагностика
— синхронные сокращения жевательных мышц или лицевых мышц; — выявление возбудителя Tropheryma whippelii в биоптатах тонкого кишечника; — обнаружение ДНК возбудителя методом ПЦР.
Подозрение на болезнь Уиппла может возникнуть при наличии одного из следующих критериев: 1. Повышение температуры неустановленной этиологии, ночная потливость, озноб. 2. Появление стеатореи, диареи, боли в животе. 3. Мигрирующие артралгии и полиартралгия. 4. Лимфаденопатия неясного генеза. 5. Наличие одного из следующих неврологических признаков: — суправентрикулярная офтальмоплегия; — ритмичные миоклонии; — деменция; — депрессия, тревожность, психозы; — признаки поражения гипоталамической области (полидипсия, булимия, снижение либидо, аменорея, бессонница).
Инструментальная диагностика
Лабораторная диагностика
Дифференциальный диагноз
Следует предполагать наличие всех заболеваний, сопровождающихся синдромом мальабсорбции (хронической диарея, потеря веса, анемия), а также синдром раздраженного кишечника, хронический панкреатит с секреторной недостаточностью.
Хроническое поражение эпителия кишечника, как правило, наблюдается при амилоидозе, болезни Крона, радиационном энтерите, ишемии кишечника, тропической мальабсорбции, целиакии, кишечной лимфангиэктазии.
Гистологические изменения тощей кишки при определенных мальабсорбционных нарушениях
Нарушения
Гистологические особенности
Норма
Осложнения
Осложнения характеризуются кахексией, анемией, энергетической недостаточностью вследствие мальабсорбции.
Лечение
Цели лечения: — устранение симптомов заболевания; — нормализация массы тела; — эрадикация микроорганизмов Tropheryma whippelii.
Методы лечения
Диета с ограничением жиров, повышенным содержанием белка и витаминов. Лечебное питание должно способствовать борьбе с диареей и восполнять нутритивные дефициты. Целесообразно использовать специальные смеси для энтерального питания с коротко- и среднецепочечными триглицеридами, которые всасываются не в лимфатических, а в кровеносных сосудах.
Медикаментозное лечение
Назначаются глюкокортикостероиды (спорный подход), антибиотики, ферменты. Осуществляется коррекция поливитаминной недостаточности. В ряде случаев показана симптоматическая терапия.
1. Антибактериальная терапия
Спектр рекомендуемых антибактериальных препаратов различен и включает стрептомицин, хлорамфеникол, пенициллин, ко-тримоксазол, цефалоспорины. Большинство авторов, однако, останавливается на антибиотиках тетрациклинового или пенициллинового ряда. Если у пациента отсутствует неврологическая симптоматика, лечение может сразу же начинаться с ко-тримоксазола. Лечение у больных с неврологической симптоматикой начинается с парентерального введения антибиотиков (в течение 14 дней).
Одна из рекомендованных схем: цефтриаксон (2 г в/в ежедневно) или прокаин (1,2 млн ЕД в/м 1 раз в день), или пенициллин G (1,5-6 млн ЕД в/в каждые 6 часов) в сочетании со стрептомицином (1,0 г в/м 1 раз в день, в течение 10-14 дней) + триметоприм-сульфаметоксазол (160/800 мг перорально 2 раза в день, в течение 1 года). Пациентам с аллергией на сульфаниламиды указанные выше препараты могут быть заменены пероральным приемом пенициллина VK или ампициллином.
В результате антибактериальной терапии отмечается быстрое клиническое улучшение, в течение нескольких дней стихают лихорадка и боли в суставах. Кишечные симптомы обычно исчезают в течение 1-4 недель.
Антибактериальная терапия должна проводиться не менее 1 года.
2. Гормональная терапия: преднизолон в дозе до 20-30 мг в сутки. Этот метод лечения не относится к числу основных.
3. Полиферментные препараты.
4. Коррекция дефицита витаминов. В большинстве случаев при болезни Уиппла нарушено всасывание жирорастворимых витаминов (А, Е, К). Витамины можно применять парентерально.
5. Симптоматическая терапия: при наличии судорожного синдрома пациенты нуждаются в приеме антиконвульсантов, например, вальпроевой кислоты (депакин, конвулекс).
Хирургическое лечение Иногда у пациентов с поражением центральной нервной системы развивается гидроцефалия. Таким больным проводится вентрикулоперитонеальное шунтирование.
Прогноз
При адекватной терапии ремиссия достигается у 60-70% пациентов. В 30-40% случаев отмечаются рецидивы.
За период 1999-2007 гг. в США было зарегистрировано 33 летальных исхода, где код K90.8 был указан в качестве основной причины смерти.
Болезнь Уиппла – это редкое системное (захватывает многие системы организма) заболевание инфекционной природы, при котором наблюдается преимущественно поражение тонкого кишечника, регионарных (расположенных рядом с органом, в данном случае – с кишечником) лимфоузлов. В процесс могут вовлекаться сердечно-сосудистая, нервная и пищеварительная система, что и обуславливает системный характер заболевания. Болеют, в основном, мужчины среднего возраста (40-55 лет).
Симптомы болезни Уиппла
Симптомы болезни Уиппла крайне разнообразны. Из-за того, что болезнь затрагивает многие органы, клиническая картина заболевания складывается из симптомов поражения тех или иных органов.
Обычно заболевание начинается (дебютирует) с внекишечных (поражается, в первую очередь, не кишечник) симптомов.
Инкубационный период
Формы
Выделяют 3 формы заболевания, которые являются периодами болезни и следуют один за другим:
Причины
Врач терапевт поможет при лечении заболевания
Диагностика
Лечение болезни Уиппла
Лечение болезни Уиппла длительное (минимум 2 года), обязательно под промежуточным (во время лечения) и окончательным (после лечения) контролем полимеразной цепной реакции (ПЦР) — специального исследования для выявления возбудителя — бактерии Tropheryma whippelii.
Лечение включает в себя несколько принципов.
Осложнения и последствия
При отсутствии лечения больные умирают через несколько лет после присоединения желудочно-кишечных симптомов.
Профилактика болезни Уиппла
Специфической профилактики болезни Уиппла не существует. Профилактика направлена на предупреждение развития рецидивов (возобновления симптомов болезни) заболевания, поэтому больные должны находиться под постоянным контролем врача-гастроэнтеролога (раз в 3 месяца), врача-инфекциониста (наблюдаться как минимум 1 раз в полгода)
Болезнью Уиппла преимущественно страдают белокожие мужчины в возрасте 30–60 лет. Слизистая оболочка тонкой кишки поражается практически во всех случаях, хотя может отмечаться вовлечение различных органов (сердца, легких, головного мозга, серозных полостей, суставов, глаз, желудочно-кишечного тракта). У пациентов могут наблюдаться незначительные нарушения клеточно-опосредованного иммунитета, что предрасполагает к инфицированию T. whipplei. Предполагается, что существует связь между болезнью Уиппла и геном HLA-B27, но это не подтверждено.
Симптомы и признаки болезни Уиппла
Проявления зависят от пораженных органов и систем. Выделяют четыре основных симптома болезни Уиппла:
Как правило, первыми проявлениями являются артрит и лихорадка. Кишечные симптомы (водянистая диарея, стеаторея, боль в животе, анорексия, похудание) обычно развиваются позже, иногда годы спустя после появления первых жалоб. Может отмечаться активное или скрытое кишечное кровотечение. При выявлении болезни в поздней стадии могут определяться признаки выраженной мальабсорбции. К другим проявлениям относятся пигментация кожи, анемия, лимфоаденопатия, хронический кашель, серозит, периферические отеки, симптомы со стороны центральной нервной системы.
Диагностика болезни Уиппла
Эндоскопическое исследование с биопсией тонкой кишки
При отсутствии у пациентов явных симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта болезнь Уиппла тяжело распознать. Болезнь Уиппла следует заподозрить у мужчин белой расы среднего возраста, у которых отмечаются артрит, боль в животе, диарея, похудание и другие признаки мальабсорбции.Таким пациентам необходимо провести эндоскопию верхних отделов ЖКТ с биопсией тонкой кишки; изменения тонкой кишки специфичны для данного диагноза. Таким пациентам показано проведение эндоскопического исследования верхних отделов ЖКТ с биопсией тонкой кишки; кишечные поражения специфичны и позволяют поставить диагноз. Наиболее выраженные и постоянные изменения наблюдаются в проксимальной части тонкой кишки. При световой микроскопии определяются PAS-позитивные макрофаги, нарушающие архитектуру ворсинок. Грамположительные некислотоустойчивые бациллы ( T. whipplei) определяются в собственной пластинке слизистой оболочки и в макрофагах. Если T. whipplei не выявлены, но клиническая картина по-прежнему указывает на болезнь Уиппла, следует назначить тестирование методом полимеразной цепной реакции и иммуногистохимию.
Болезнь Уиппла нужно дифференцировать с кишечной инфекцей Mycobacterium avium-intracellulare (MAI), при которой наблюдаются сходные гистологические изменения. Однако, штаммы MAI окрашиваются кислым красителем.
Лечение болезни Уиппла
Возможен отдаленный рецидив
В отсутствие лечения болезнь прогрессирует и приводит к летальному исходу.
Различные антибиотики оказывают терапевтический эффект (триметоприм/сульфаметоксазол, пенициллин, цефалоспорины). Лечение болезни Уиппла начинают цефтриаксоном (2 г в день внутривенно) или бензилпенициллином (1,5–6 миллионов единиц внутривенно каждые 6 часов 2-4 недели). Затем назначают длительный курс перорального лечения триметопримом/сульфаметоксазолом (160/800 мг перорально 2 раза в день в течение 1 года) или комбинацией доксициклина (100 мг перорально 2 раза в день в течение 1 года) и гидрохлорохина (200 мл перорально 3 раза в день в течение 1 года). Препаратами выбора у пациентов с аллергией на сульфаниламиды являются пероральные пенициллин ВК или ампициллин. Наступает быстрое клиническое улучшение, с разрешением лихорадки и боли в суставах в течение нескольких дней. Симптомы со стороны кишечника проходят через 1-4 недели.
Чтобы подтвердить эффективность лечения, используют тестирование кала, слюны или другого биологического материала, основанное на полимеразной цепной реакции (ПЦР). Однако другие специалисты рекомендуют повторить биопсию с микроскопическим исследованием через 1 год для исключения наличия палочковидных бактерий (а не только макрофагов, которые могут сохраняться в течение нескольких лет после успешного лечения) в сочетании с ПЦР-тестированием.
Рецидивы наблюдаются часто и могут возникать спустя годы. При подозрении на рецидив следует провести биопсию тонкой кишки или ПЦР (независимо от пораженных органов) для подтверждения наличия бацилл.
Ключевые моменты относительно болезни Уиппла
При инфекции бактерией T. whipplei поражаются различные органы, в т. ч. желудочно-кишечный тракт.
Поражение тонкой кишки сопровождается развитием мальабсорбции.
Болезнь Уиппла следует заподозрить у мужчин белой расы среднего возраста, у которых отмечаются артрит, боль в животе, диарея, похудание и другие признаки мальабсорбции.
Необходимо проведение эндоскопии с биопсией тонкой кишки.
Показана длительная терапия антибиотиками; часто отмечаются рецидивы.
Болезнь Уиппла – это редко встречающееся инфекционное заболевание, протекающее с преимущественным поражением лимфатической системы тонкого кишечника и синовиальных оболочек суставов. Основные клинические признаки: диарея, повышение температуры тела, полиартриты и суставные боли, множественное увеличение лимфатических узлов, поражение легких, сердца и ЦНС. Постановка диагноза осуществляется путем проведения визуализирующих диагностических тестов (ЭГДС, УЗИ, рентген), биопсии тканей тонкой кишки, анализов крови и ПЦР-диагностики. Пациентам показана длительная терапия антибиотиками, назначение глюкокортикостероидов, ферментов и поливитаминных комплексов.
МКБ-10
Общие сведения
Болезнь Уиппла (липофагический кишечный гранулематоз, интестинальная липодистрофия) — патология, получившая название в честь открывшего ее в 1907 году американского патологоанатома Джорджа Х. Уиппла. В ходе процедуры аутопсии ученый обнаружил у скончавшегося пациента мезентериальную лимфаденопатию и отложение липидов в кишечной стенке. Это позволило предположить, что основу болезни составляет кишечная липодистрофия ‒ нарушение выработки и расщепления жиров. Позднее была доказана инфекционная природа болезни, а в 1992 г. благодаря методу ПЦР идентифицирован возбудитель. Частота встречаемости заболевания – 0,5–1 случай на 1 млн. населения. Согласно данным статистики, патология чаще поражает людей 40-50 лет, в 80% случаев пациентами оказываются представители мужского пола.
Причины
Возбудителем инфекции при болезни Уиппла выступают грамположительные патогены Tropheryma whippelii ‒ представители актиномицетов, обладающие трехслойной клеточной стенкой. Заражение осуществляется фекально-оральным путем в детском возрасте и проявляется кратковременным гастроэнтеритом. Зарегистрированы семейные случаи заболеваемости, но ни одного факта передачи бактерии от человека к человеку достоверно не зафиксировано. Некоторые ученые считают, что лишь отдельные патогенные штаммы вызывают патологические изменения.
Троферимы Уиппла обнаруживаются в слизистой кишечника, других органах в активной фазе болезни. Однако ДНК возбудителя может выявляться и в слюне пациентов, не имеющих клинических признаков патологии. Имеются предположения, что манифестация заболевания напрямую связана с нарушением реакции «носителя на инвазию». Патология распространена среди лиц с нарушениями гуморального или клеточного иммунитета. Вероятность развития заболевания повышается при дисфункции желез внутренней секреции, особенно надпочечников.
Патогенез
Интестинальная липодистрофия характеризуется скоплением инфильтратов, состоящих из макрофагов, содержащих Tropheryma whippelii, в различных органах. Присутствие бактерии в фагоцитах говорит о том, что эти клетки способны к захвату микроорганизмов, но не могут осуществить их лизис. Это обусловлено расстройствами иммунного ответа (уменьшением выработки противовоспалительного цитокина IL-12 и гамма-интерферона, снижением лимфоцитарной реакции на антигены, а также продуцирования Т-лимфоцитов). В результате макрофаги с патогенами оседают в слизистой тонкой кишки и лимфоузлах брыжейки, обусловливая мальабсорбционную диарею и нарушение лимфооттока.
Скопление инфильтрата в синовиальных оболочках способствует манифестации артритов. Дальнейшее распространение процесса происходит лимфогенно, что объясняет генерализацию инфекции и поражение серозных оболочек сердца, глазного яблока, легких, головного мозга. Возникают множественные патологические очаги, обусловливающие прогрессирование заболевания и его осложнения.
Симптомы болезни Уиппла
Факт мультисистемного поражения делает клиническую картину интестинальной липодистрофии очень вариабельной. У двух третей пациентов заболевание заявляет о себе поражением суставов задолго до развития развернутой гастроэнтерологической картины. Имеют место блуждающие полиартриты либо полиартралгии крупных сочленений (лучезапястных, коленных, крестцово-подвздошных, голеностопных). Длительность приступов — от нескольких часов до 3-4 дней. В период между приступами наблюдается полная ремиссия. Изменение формы суставов или их разрушение не наблюдается. На стадии внекишечных проявлений примерно у половины больных отмечается лихорадка.
На второй стадии в 85% случаев появляется боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, потеря веса и лихорадка. Частота испражнений достигает 10 раз в сутки. Развиваются признаки истощения, в тяжелых случаях ‒ кахексия. Боль с локализацией в области пупка имеет приступообразный характер. Отличительный признак перехода болезни во вторую стадию — генерализованное увеличение лимфатических узлов, при пальпации они подвижны, но безболезненны. В отдельных случаях наблюдается воспаление различных частей сосудистой оболочки глаза (радужки, цилиарного тела, хориоидеи).
Третья стадия – системных поражений – характеризуется развитием неврологической симптоматики. Страдает центральная и периферическая нервная система, развивается атаксия, полинейропатия, снижается слух и острота зрения. Вовлечение в патологический процесс сердца проявляется эндокардитом и перикардитом (часто патология обнаруживается только в ходе эхокардиографического исследования). У 30-50% пациентов развиваются бронхолегочные патологии (бронхиты или экссудативные плевриты). Вследствие увеличения лимфоузлов средостения и сдавливания трахеи возникает одышка, сухой кашель и чувство удушья.
Осложнения
Болезнь Уиппла — патология с хроническим течением, которой присущи периоды ремиссий и рецидивов. Согласно наблюдениям, осложнения манифестируют в моменты рецидивов, которые имеют место при отсутствии профилактического лечения. Основными из них выступают неврологические патологии, в числе которых прогрессирование слабоумия, нарушение координации движений, гидроцефалия, супрануклеарная офтальмоплегия и миоклония. В последнем случае происходит поражение спинного мозга или коры головного мозга. Это приводит к непроизвольным мышечным судорогам, тремору, а также ухудшению физического и психического состояния человека.
Диагностика
Поскольку болезнь Уиппла на ранних стадиях трудно поддается диагностике, большинству пациентов правильный диагноз устанавливают лишь по истечении нескольких лет. Для подтверждения инфекционного генеза заболевания и типичных патоморфологических изменений проводятся следующие инструментальные и лабораторные тесты:
Вариабельность клинических проявлений системной инфекции предполагает обязательную дифференциацию интестинальной липодистрофии с энтеритом, болезнью Крона, целиакией, лимфосаркомой тонкого кишечника, болезнью Ходжкина, инфекционным эндокардитом, а также патологиями соединительной ткани. В процессе постановки диагноза принимают участие врачи-гастроэнтерологи, инфекционисты, онкологи, кардиологи и ревматологи.
Лечение болезни Уиппла
В доантибиотическую эру терапевтическое лечение интестинальной липодистрофии считалось практически невозможным. Сегодня для лечения болезни показана этиотропная терапия антибиотиками в течение 1-2-х лет. Выбор конкретных препаратов (цефалоспоринов, тетрациклинов, пенициллинов, сульфаниламидов, фторхинолонов) определяется результатами диагностических тестов и текущими данными по резистентности Tropheryma whippelii к определенным видам антибиотиков.
В процессе терапии через равные промежутки времени проводится ПЦР-анализ и морфологическое исследование биоптатов. При отсутствии следов возбудителя лечение прекращается. Обнаружение патогенов в результатах анализов после отмены терапии может указывать на рецидив болезни (возникает в 40% случаев) и требует продолжения лечения на протяжении двух лет. В состав комплексной терапии входит назначение глюкокортикоидов, цитостатиков и ингибиторов ФНО (при наличии артритов), ферментов, поливитаминных комплексов. При наличии патологий ЦНС, в частности, судорог, показан прием противоэпилептических препаратов. В случаях выявления гидроцефалии проводятся шунтирующие операции.
Прогноз и профилактика
При назначении свое временной и адекватной терапии исход болезни Уиппла условно благоприятный. Улучшение состояния пациентов отмечается спустя 1-2 недели после начала лечения, но регресс морфологических изменений более длительный и не всегда полноценный. При наличии рецидивирующего течения показано повторное лечение. Специфическая иммунопрофилактика интестинальной липодистрофии не разработана. Предупредительные меры сводятся к предотвращению возможных рецидивов. Пациенты, перенесшие болезнь Уиппла, должны проходить диспансерное наблюдение у гастроэнтеролога каждые 3 месяца и посещать инфекциониста каждые полгода.
Болезнь Уиппла
О статье
Для цитирования: Белов Б.С. Болезнь Уиппла. РМЖ. 2014;28:2063.
Введение Болезнь Уиппла (БУ) – редкое хроническое системное заболевание инфекционной этиологии. Оно было описано в 1907 г. американским патологом Дж. Х. Уипплом (George Hoit Whipple) при секционном наблюдении 36-летнего больного, врача по профессии, страдавшего в течение 5 лет лихорадкой, артритом, стойким и упорным кашлем, диареей и прогрессирующим похудением. При вскрытии выявлены выраженное увеличение мезентеральных лимфатических узлов и полисерозит. В кишечнике и лимфоузлах обращали на себя внимание множественные отложения липидов и большое число макрофагов с аргирофильными палочкообразными структурами. Дж. Уиппл рассматривал нарушение метаболизма липидов как наиболее вероятную причину болезни и предложил термин «интестинальная липодистрофия», между тем не исключая и инфекционную этиологию заболевания [1].
Болезнь Уиппла (БУ) – редкое хроническое системное заболевание инфекционной этиологии. Оно было описано в 1907 г. американским патологом Дж. Х. Уипплом (George Hoit Whipple) при секционном наблюдении 36-летнего больного, врача по профессии, страдавшего в течение 5 лет лихорадкой, артритом, стойким и упорным кашлем, диареей и прогрессирующим похудением. При вскрытии выявлены выраженное увеличение мезентеральных лимфатических узлов и полисерозит. В кишечнике и лимфоузлах обращали на себя внимание множественные отложения липидов и большое число макрофагов с аргирофильными палочкообразными структурами. Дж. Уиппл рассматривал нарушение метаболизма липидов как наиболее вероятную причину болезни и предложил термин «интестинальная липодистрофия», между тем не исключая и инфекционную этиологию заболевания [1].
В дальнейшем Дж. Уиппл к данному заболеванию не обращался и занялся разработкой проблем лечения и профилактики пернициозной анемии, за что в 1934 г. получил Нобелевскую премию. Однако его имя до сих пор тесно ассоциируется с описанным им заболеванием – БУ.
Этиология и патогенез В 1949 г. B. Black-Schaffer показал, что в биоптатах лимфоузлов и тонкого кишечника у пациентов с БУ содержатся PAS (periodic acid Schiff)-позитивные макрофаги, содержащие гликопротеин или мукополисахариды [2]. Через 3 года появилось первое описание успешного применения хлорамфеникола у больного БУ с быстрым обратным развитием клинической симптоматики и патоморфологических признаков. В 1961 г. J. Gardley, T. Hendrix выявили палочкообразные тельца в цитоплазме макрофагов при электронной микроскопии, тем самым подтвердив бактериальную природу заболевания [3]. Но только в работах последних 20 лет [4–6] с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) из инфицированных тканей пациентов была выделена грамположительная бацилла, получившая название Tropheryma whipplei (TW, от греч. trophe – питание, eryma – барьер). По своим филогенетическим данным TW принадлежит к актиномицетам, имеет размеры 0,2х2,0 mм, 3-слойную клеточную стенку, единственную круговую хромосому и небольшой размер генома (925 кД). Предполагается, что патогенными могут быть не все, а строго определенные штаммы возбудителя.
Таким образом, при сохранной функции фагоцитоза макрофаги теряют способность к лизису TW, а также не отвечают на присутствие микробных антигенов выработкой специфических антител либо данный ответ выражен очень слабо [7]. Последнее, вероятно, связано с гликолизацией антигенных структур возбудителя [16]. Накапливаются данные, свидетельствующие об определенном значении иммуносупрессии в патогенезе БУ. В частности, описано развитие БУ (включая эндокардит) у пациентов, получавших ингибиторы фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) по поводу спондилоартропатий и атипично протекавшего ревматоидного артрита [17–21].
Эпидемиология БУ относится к редким заболеваниям с предполагаемой частотой 0,5–1 случай на 1 млн населения. Мужчины поражаются почти в 8 раз чаще женщин, преимущественно в возрасте 40–49 лет [15]. Наиболее часто заболевают представители белой расы – жители Центральной Европы (55%) и Северной Америки (38%). Единичные случаи болезни описаны среди испанцев, негров, индусов и представителей монголоидной расы. Среди заболевших преобладают жители сельской местности, чаще – фермеры. Имеются сообщения о семейных случаях БУ [11].
Клиническая картина Мультисистемность поражения при БУ обусловливает чрезвычайную вариабельность клинической симптоматики. Суставной синдром при БУ – наиболее ранний и очень часто (75%) единственный признак, предшествующий развернутой клинической картине болезни в течение в среднем 6,7 года. Типичный случай поражения суставов был описан Уипплом как «приступообразный артрит, захватывающий различные суставы и вовлекающий почти все суставы, пораженные к этому моменту времени. Эти приступы были преходящими, первый длился около 8 ч. Они рецидивировали вновь и вновь до 3–4 р./нед., в сырую погоду, продолжались от 6 до 24 ч, реже они были выраженными и не позволяли больному работать. Иногда суставы были припухшими и болезненными, реже – только болезненными» [1]. Действительно, у большинства больных отмечается приступообразный мигрирующий олиго- или полиартрит (реже – моноартрит), длящийся от нескольких часов до нескольких дней и отличающийся различной частотой обострений и полной ремиссией между приступами. Чаще поражаются коленные (50–62%), лучезапястные и голеностопные (40–45%) суставы. Как правило, артрит неэрозивный, протекает без развития деформаций, ревматоидный фактор не выявляется (табл. 1). Возможно развитие подкожных узелков, сходных с ревматоидными, однако при гистологическом исследовании в них выявлялись PAS-позитивные макрофаги, что подтверждало диагноз БУ. У отдельных больных отмечаются деструктивные изменения суставов. Описаны случаи формирования анкилоза лучезапястных и голеностопных суставов, а также гипертрофической остеоартропатии. Спондилоартропатии, как правило, сочетаются с периферическим артритом. Возможно развитие одно- или двустороннего сакроилеита с дальнейшим анкилозированием крестцово-подвздошных сочленений. Имеются описания развития дерматомиозита и иных миопатий.
В развернутой стадии заболевания примерно в 50% случаев наблюдаются лихорадочный синдром, сопровождающийся ознобом с последующим профузным потоотделением, а также генерализованная лимфаденопатия. Отмечаются сухость кожи и ее диффузная гиперпигментация, преимущественно на открытых участках тела (но не на слизистых!), хейлит, глоссит, ломкость ногтей, алопеция, отеки. Описано развитие пурпуры (без тромбоцитопении). Желудочно-кишечные расстройства являются классическими признаками заболевания. У 60–85% больных наблюдаются диарея (чаще – стеаторея), сопровождающаяся болью в животе (60–81%), синдром мальабсорбции и прогрессирующая потеря массы тела (79–93%). Это приводит к полигиповитаминозу и разнообразным нарушениям водно-электролитного обмена.
Поражение органов дыхания (плевральный выпот, пневмонит, гранулематозная медиастинальная лимфаденопатия) отмечается в 30–40% случаев. У 30–55% больных наблюдаются клинические симптомы поражения сердечно-сосудистой системы. Поражается любая из оболочек сердца, однако наиболее часто развивается эндокардит. По данным германских исследователей, TW как причина эндокардита по частоте (6,3%) занимала 4-е место после наиболее широко распространенных возбудителей этой болезни: стрептококков, стафилококков и энтерококков (36,5, 36,5 и 11,8% соответственно) [23]. Выявлен ряд особенностей, присущих TW-эндокардиту, по сравнению с таковыми, вызванными другими возбудителями: отсутствие предшествовавшей клапанной патологии сердца (69%), нормальная температура тела (61–75%), отрицательная гемокультура (100%), позитивные данные Эхо-КГ отмечаются только в 75–79% случаев [24–26]. Описано более 20 случаев эндокардита при БУ без гастроэнтерологической симптоматики [25, 27–29]. Нередко развиваются гипотензия, артериальные эмболии различной локализации и прогрессирующая застойная сердечная недостаточность. Поражение ЦНС встречается в 10–50% случаев. Неврологическая симптоматика может быть как первым проявлением заболевания, так и развиваться спустя несколько лет на фоне манифестной клинической картины БУ. Наиболее частые симптомы: деменция, супрануклеарная офтальмоплегия и миоклония, которые встречаются в 25–50% случаев среди больных с патологией ЦНС при БУ. Также описаны эпилептические припадки, церебральная атаксия, инсомния. Сочетание медленного плавного конвергентно-дивергентного маятникообразного нистагма с синхронным сокращением жевательных мышц (oculomasticatory myorhytmia) или лицевых мышц (oculofaciosceletal myorhytmia) наблюдается у 20% больных с вовлечением ЦНС и, несмотря на относительную редкость, рассматривается как патогномоничное для БУ [30]. Имеется ряд сообщений об изолированном поражении ЦНС без каких-либо экстракраниальных или системных проявлений БУ. В подобных случаях с целью получения образца для последующей ПЦР и, соответственно, верификации диагноза и выработки тактики лечения приходится прибегать к стереотаксической биопсии головного мозга [31]. Наиболее распространенными формами поражения глаз при БУ являются увеит и офтальмоплегия. Встречаются диффузный хориоретинит, глаукома, кератит. В 10–15% случаев выявляют гепатомегалию, спленомегалию, асцит. Патология со стороны мочевыделительной и эндокринной систем встречается крайне редко. Принимая во внимание возможность изолированного поражения органов или систем (артрит, эндокардит, патология ЦНС и т. д.) без «классических» проявлений БУ, предлагается рассматривать указанные клинические ситуации как отдельные формы хронической TW-инфекции, как упоминалось выше (рис. 1) [13, 32].
Диагностика С учетом полиморфизма клинических проявлений диагностика БУ весьма часто вызывает существенные трудности. Наибольшие диагностические проблемы возникают у больных с внекишечными формами болезни. По данным отечественных авторов, диагноз БУ устанавливается в среднем спустя 6 лет после первых клинических проявлений [33]. В таблице 2 представлен перечень клинических ситуаций, при которых показано дополнительное обследование для верификации (или исключения) диагноза БУ [15]. Какие-либо специфические изменения лабораторных показателей не наблюдаются. У больных значительно повышены СОЭ, число лейкоцитов и тромбоцитов, уровень СРБ, снижен уровень гемоглобина, железа, кальция, калия, белка, альбуминов, холестерина (как следствие мальабсорбции). Отмечаются положительные результаты функциональных проб с ксилозой, нагрузкой глюкозой и др.
Важная роль в диагностике БУ отводится морфологическому исследованию слизистой оболочки тонкой кишки. При эндоскопии выявляют отек, гиперемию и резкое утолщение складок кишки по причине лимфостаза, а также неровность рельефа слизистой из-за многочисленных желтовато-белых бляшек. При световой микроскопии биоптатов, полученных из тощей и двенадцатиперстной (ДПК) кишок нелеченных больных с БУ, наблюдаются булавовидные ворсинки, содержащие большое количество лимфы. Часто отмечают внутри- и внеклеточное накопление жира в слизистой оболочке тонкой кишки. В собственной пластинке слизистой оболочки наблюдается большое количество пенистых макрофагов, содержащих крупнозернистые цитоплазматические включения с PAS-позитивной реакцией. PAS-позитивные макрофаги могут также обнаруживаться в периферических или брыжеечных лимфоузлах, печени, селезенке, сердечных клапанах, мозговой ткани, стекловидном теле и синовиальной оболочке.
Считают, что PAS-позитивное вещество – это продукты распада фагоцитированных бактерий. Выявление PAS-позитивных включений в цитоплазме макрофагов не является патогномоничным для БУ (как полагали ранее), а может иметь место при других инфекциях, вызванных комплексом Mycobacterium avium-intracellulare (у ВИЧ-инфицированных больных), коринебактериозе, гистоплазмозе, микозах, саркоидозе. В то же время PAS-реакция имеет чрезвычайно важное дифференциально-диагностическое значение, в частности, при разграничении БУ с первичной (болезнь Вальдмана) и приобретенными лимфангиэктазиями.
Электронная микроскопия позволяет выявить в пораженных тканях палочковидные бактерии, локализующиеся как внутриклеточно, так и в межклеточном пространстве. Несоблюдение правил проведения биопсии (взятие материала из верхней, а не из нижней части ДПК) и предшествовавшая антимикробная терапия могут повлечь за собой отрицательные результаты патоморфологического исследования даже при характерной для БУ клинической картине. В подобных ситуациях особенно необходимой представляется ПЦР-диагностика. Использование праймеров, комплементарных консервативным участкам рибосомных генов (16S- и 23S-РНК), и дальнейшее определение полной нуклеотидной последовательности (секвенирование) амплифицированной ДНК позволяют с высокой степенью вероятности идентифицировать TW. Для выполнения ПЦР могут быть использованы биоптаты слизистой ДПК, лимфоузлов, сердечных клапанов (удаленных во время кардиохирургической операции), а также пунктаты синовиальной жидкости или ликвора. Несмотря на высокую чувствительность и специфичность ПЦР, существует определенная вероятность получения как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов. Поэтому залогом успешной диагностики БУ (как и любого другого заболевания) является комплексная оценка клинической картины и данных дополнительных исследований.
Весьма перспективным представляется использование в диагностике БУ метода флуоресцентной гибридизации in situ, позволяющего дифференцировать активную инфекцию от TW-носительства. Однако в настоящее время выполнение данного исследования доступно только в высокоспециализированных лабораториях [14]. Дифференциальную диагностику БУ проводят с заболеваниями, имеющими сходную клиническую симптоматику (табл. 3). Необходимо заметить, что БУ обязательно должна быть включена в алгоритм диагностического поиска при лихорадке неясного генеза.
Лечение В доантибиотическую эру БУ заканчивалась летально в 100% наблюдений. Поиски оптимальных схем антибактериальной терапии продолжаются до сегодняшнего дня. К сожалению, редкая встречаемость БУ, а также проблемы, связанные с культурированием TW, служат труднопреодолимым препятствием для проведения рандомизированных клинических исследований.
До 1980-х гг. весьма популярной была комбинация пенициллина и стрептомицина, назначавшаяся в течение 2 нед., с последующим длительным приемом тетрациклина. В дальнейшем было установлено, что основной причиной смерти пациентов, принимавших тетрациклин, были неврологические осложнения, развивавшиеся во время рецидивов. Данное обстоятельство побудило клиницистов к применению ко-тримоксазола – комбинированного препарата, 1 таблетка которого содержит 80 мг триметоприма и 400 мг сульфаметоксазола. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и достигает терапевтических концентраций в ликворе даже при неизмененных мозговых оболочках. По сводным данным, объединившим результаты 4-х небольших исследований, минимальная частота рецидивов (4,35%) была среди больных, пролеченных ко-тримоксазолом. В группах пациентов, получавших пенициллин со стрептомицином или тетрациклин, эти показатели составляли 11,8 и 32,2% соответственно [34]. По мнению ряда авторов, лечение следует начинать с 2-недельного парентерального введения бактерицидных антибиотиков, обладающих хорошей пенетрацией в спинномозговую жидкость, с последующим длительным (1–2 года) поддерживающим лечением ко-тримоксазолом. Однако в работах последних лет отмечается нарастание резистентности TW к ко-тримоксазолу. Последнее объясняют мутациями бактериального гена, кодирующего выработку синтетазы, являющейся основной мишенью для сульфаметоксазола [35]. В связи с этим в качестве альтернативы рекомендуется комбинация доксициклина с гидроксихлорохином. Показано, что добавление последнего повышает активность доксициклина in vitro путем увеличения pH в фаголизосомах макрофагов [36]. При наличии неврологической симптоматики к указанной схеме целесообразно добавить сульфадиазин в высоких дозах. Схема лечения БУ представлена в таблице 4.
Многие авторы отмечают выраженную положительную динамику при своевременно начатой и активной терапии. Так, лихорадка и диарея купируются к концу 1 нед. лечения, суставной синдром полностью регрессирует в течение 1 мес. В эти сроки отмечаются явное улучшение общего самочувствия, прибавка в весе. Обратное развитие неврологической симптоматики происходит значительно медленнее.
Вспомогательное значение имеет применение глюкокортикоидов (преднизолон 30–40 мг/сут с постепенным снижением дозы вплоть до полной отмены). При необходимости в план лечения включают мероприятия, направленные на ликвидацию последствий синдрома мальабсорбции (коррекция метаболических нарушений, водно-электролитного обмена, восполнение дефицита железа и витаминов и т. д.).
Длительность антибактериальной терапии должна составлять не менее 1 года. Контроль за лечением осуществляют с помощью повторных морфологических исследований биоптатов тонкого кишечника либо ПЦР-методик. При отсутствии ответа на антибактериальную терапию представляется перспективным применение γ-интерферона. На фоне проводимой (и первоначально эффективной) антибактериальной терапии в 10% случаев наблюдается развитие синдрома иммунной реконституции. Он более характерен для больных, у которых в качестве первоначальных диагнозов фигурировали анкилозирующий спондилит или ревматоидный артрит, в связи с чем этим пациентам назначали активное иммуносупрессивное лечение, в т. ч. глюкокортикоиды, цитостатики и ингибиторы ФНО-α. Основные проявления данного синдрома включают лихорадку, артрит, плеврит, нодозную эритему, воспалительную орбитопатию, перфорацию кишечника и гипоталамический синдром. В подобных ситуациях после исключения других системных инфекций рекомендуют назначение преднизолона в суточной дозе 1,5 мг/кг массы тела [37].
Прогноз БУ в большинстве случаев благоприятный. При возникновении рецидивов (8–35%) терапия аналогична вышеуказанной. Наиболее неблагоприятными в прогностическом плане считают неврологические осложнения, возникающие во время рецидивов, как следствие первично нераспознанной локализации инфекции или неадекватной терапии. Вероятность развития рецидивов существует даже при верифицированной эрадикации возбудителя, достигнутой в результате адекватной терапии первого эпизода болезни, что свидетельствует о стойко высокой восприимчивости этих пациентов к системной TW-инфекции. Данное обстоятельство поднимает вопросы пожизненной профилактики БУ с применением доксициклина [13, 38].
Таким образом, БУ представляет собой мультисистемное заболевание с верифицированным инфекционным этиологическим агентом. Обладая широким спектром клинических проявлений, БУ может встретиться в практике врача любой специальности, в т. ч. ревматолога. Дальнейшие исследования должны быть направлены на совершенствование диагностических подходов и разработку тактики лечения этого коварного заболевания.
