Бисфосфонаты это что за лекарства
Показанием к назначению бисфосфонатов у больных злокачественными опухолями является наличие костных метастазов. Подавляя активность остеокластов, бисфосфонаты препятствуют разрушению костной ткани, уменьшают проявления болевого синдрома и способствуют костной репарации в случае успешного противоопухолевого лечения. У здоровых женщин бисфосфонаты назначают для профилактики или уменьшения проявлений остеопороза на фоне менопаузы, который характеризуется снижением минеральной плотности костной ткани и повышением риска патологических переломов. У больных раком молочной железы выключение функции яичников в пременопаузе или назначение ингибиторов ароматазы в постменопаузе в качестве адъювантной терапии сопровождается ускоренным развитием остеопороза. Поэтому было предложено для профилактики остеопороза в этих ситуациях использовать назначение бисфосфонатов. Так бисфосфонаты стали использоваться в процессе проведения адъювантной гормонотерапии операбельного рака молочной железы. Добавление бисфосфонатов заметно уменьшило снижение минеральной плотности костной ткани и частоту патологически переломов. Одновременно было замечено, что в случае назначения бисфосфонатов уменьшается частота прогрессирования за счет появления метастазов в скелете. И в отдельных исследованиях было отмечено, что назначение бисфосфонатов сопровождается уменьшением частоты рецидивов заболевания и улучшением общей выживаемости. Этот феномен может теоретически и экспериментально быть объяснен способностью бисфосфонатов уменьшать число циркулируемых опухолевых клеток в периферической крови, прямым или опосредованным (за счет уменьшения выделения из разрушающейся костной ткани факторов роста) тормозящим влиянием на пролиферацию опухолевых клеток и перевод их в дремлющее состояние. В связи с этим стало актуальным оценить влияние бисфосфонатов не только на состояние костной ткани, но и на отдаленные результаты адъювантной системной терапии рака молочной железы. Проведенные исследования дали неоднозначные результаты, для интерпретации которых потребовалось работа экспертного Совета. В мартовском номере Annals of Oncology было опубликовано заключение экспертного Совета европейских специалистов, оценивающее целесообразность назначения бисфосфонатов при проведении адъювантной системной терапии больных операбельным раком молочной железы.
Был проведен анализ рандомизированных исследований, в которых в экспериментальной группе назначали пероральные формы бисфосфонатов – клодроната 1600 мг, ибандроната 50 мг или памидроната 150 мг ежедневно в течение 2-4 лет. В исследование включались больные независимо от менопаузального статуса и наличия рецепторов стероидных гормонов. Добавление пероральных бисфосфонатов не оказало существенного влияния на безрецидивную и общую выживаемость для всей группы, но, как правило, уменьшало частоту прогрессирования за счет появления костных метастазов. При подгрупповом анализе было показано улучшение безрецидивной и общей выживаемости в следующих группах: у больных в постменопаузе, в возрасте старше 60 лет и при наличии рецепторов стероидных гормонов в опухоли.
Было поведено 3 больших рандомизированных исследований (AZURE, ABCSG-12, Zo-Fast) с добавлением золедроновой кислоты к стандартной системной адъювантной терапии. Золедроновая кислота вводилась в дозе 4 мг каждые 6 месяцев, 12 введений. В исследованиях было показано, что золедроновая кислота достоверно снижает риск прогрессирования и смерти у больных в постменопаузе. Результаты мета-анализа EBCTCG, в который было включено 18776 больных, показал, что адъювантное назначение бисфосфонатов у женщин в постменопаузе снижает относительный риск прогрессирования на 14%, риск развития отдаленных метастазов на 18%, риск прогрессирования за счет появления костных метастазов на 28% и риск смерти от рака молочной железы на 18%. Как видно из анализа, снижение относительного риска прогрессирования и смерти при добавлении бисфосфонатов носит умеренный характер, из чего можно сделать заключение, что назначение этих препаратов для улучшения отдаленных результатов будет эффективно у больных с высоким риском прогрессирования.
На основании вышеприведенных данных и анализа токсичности консенсус разработал следующие рекомендации по назначению бисфосфонатов у больных операбельным раком молочной железы. Препараты этой группы могут назначаться с целью профилактики потери минеральной плотности костной ткани, обусловленной проводимым адъювантным лечением, и/или с целью снижения риска развития отдаленных метастазов, особенно в скелете, и улучшения отдаленных результатов адъювантной терапии.
Совет считает, что бисфосфонаты должны стать частью рутинной клинической практики при проведении адъювантной терапии больных операбельным раком молочной железы. Проведенные исследования представили убедительные свидетельства, что препараты этой группы предотвращают потерю минеральной плотности костной ткани в случае снижения уровня половых гормонов у женщин на фоне адъювантной терапии. Одновременно у женщин в постменопаузе с высоким риском прогрессирования заболевания добавление бисфосфонатов к стандартной адъювантной терапии способно улучшить отдаленные результаты лечения.
Ключевые слова: бисфосфонаты, рак молочной железы, адъювантное лечение.
Основные рекомендации по использованию бисфосфонатов
у больных операбельным раком молочной железы
Профилактика потери минеральной плотности костной ткани
Адъювантная терапия с целью снижения частоты прогрессирования и улучшения отдаленных результатов
Новые возможности и перспективы пероральной терапии остеопороза
Многие годы самым используемым лекарственным средством для профилактики переломов у больных с остеопорозом остается алендронат. Новая лекарственная форма алендроната в виде шипучих таблеток приводит к значимому уменьшению числа нежелательных явлений со ст
For many years and today, alendronate remains the most widely used medication for fracture prevention in osteoporosis patients. New soluble form of alendronate in the form of effervescent soluble tablets leads to significant reduction in the number of adverse events in the gastrointestinal tract, improves adherence to prescribed treatment routine and allows to expand the range of application of alendronate.
Медико-социальная значимость остеопороза обусловлена высоким риском развития тяжелых переломов, возникающих на фоне патологической хрупкости костной ткани. По мнению ВОЗ, остеопороз является критической проблемой здравоохранения как причина смерти пожилых людей наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями, онкопаталогией и сахарным диабетом [1]. Медико-экономические исследования подтверждают, что стоимость лечения остеопороза крайне высока и продолжает неуклонно увеличиваться, параллельно с ростом заболеваемости остеопорозом и частоты его осложнений [2]. Однако, согласно статистическим выкладкам Всемирного фонда остеопороза (International Osteoporosis Foundation, IOF), который суммировал данные Франции, Германии, Италии, Испании, Великобритании и Швеции, большая часть финансовых средств системы здравоохранения тратится на лечение осложнений остеопороза — переломов, в то время как расходы на лекарственную профилактику и терапию составляют только 4,7% общих затрат [3]. По прогнозам эпидемиологов к 2025 г. число переломов на фоне остеопороза у пожилых людей увеличится еще на 29% и составит 3,2 млн случаев. Это повлечет увеличение расходов системы здравоохранения до 38,5 млрд евро ежегодно [4, 5].
В настоящее время для лечения остеопороза врачу доступен значительный арсенал современных препаратов, снижающих риск развития переломов у пациентов с остеопорозом: бисфосфонаты (алендронат, золедронат, ибандронат и ризедронат), деносумаб, терипаратид, стронция ранелат. Благодаря многочисленным клиническим испытаниям, проведенным в области лечения остеопороза, врачи обладают полноценной доказательной базой о преимуществах того или иного препарата у разных категорий больных, а расширение фармацевтического рынка приводит к тому, что новые лекарства имеют все более фокусную область применения [2].
Таким образом, среди современных врачей в последнее время довольно четко обрисовались две яркие тенденции при выборе тактики лечения остеопороза: одна из них — это приверженность позиции доказательной медицины на основе результатов масштабных исследований, проводимых на большой статистической выборке пациентов, другая — персонализованный подход к каждому пациенту с учетом его индивидуальных особенностей. Данные тенденции не противоречат, а, наоборот, дополняют друг друга. Руководствуясь научными данными, с одной стороны, клинико-лабораторной картиной заболевания, наличием сопутствующей патологии и факторов риска осложнений у конкретного пациента, с другой, специалист может подобрать наиболее подходящую схему лечения системного остеопороза.
Алендронат — классический «эталонный» препарат для лечения остеопороза
Уже многие годы самым используемым лекарственным средством для профилактики переломов у пациентов с остеопорозом, в первую очередь, из-за его благоприятного профиля соотношения клинической эффективности и стоимости, остаются алендроновая кислота и ее соединения, часто объединяемые общим названием «алендронат». Расходы на годовую терапию алендронатом попадают в зону социальной приемлемости для получения адекватного уровня качества жизни в течение года (quality-adjusted life year — QUALY), установленную органами здравоохранения Великобритании [6]. В связи с этим Британский национальный институт качества медицинской помощи (National Institute for Clinical Excellence, NICE) рекомендует алендронат в качестве лекарственного средства первого выбора для лечения постменопаузального остеопороза, а также как «эталонную» терапию для всех других антиостеопоротических препаратов, которые, в свою очередь, могут быть назначены только пациентам с низкой переносимостью алендроната и/или имеющим тяжелый осложненный остеопороз [7].
Эффективность алендроната при остеопорозе продемонстрирована в ряде крупных клинических исследований с уровнем доказательности A [8–10]. По результатам многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования FIT (Fracture Intervention Trial) было доказано, что терапия алендронатом в течение трех лет приводит к существенному снижению риска переломов как у пациенток с неосложненным остеопорозом, так и у имеющих переломы в анамнезе. У пациенток с переломами позвонков на фоне остеопении или остеопороза, лечившихся алендронатом, относительный риск переломов проксимального отдела бедренной кости в среднем снижался на 51%, переломов позвонков — на 55%, предплечья — на 48% в сравнении с плацебо, p
Л. А. Марченкова 1 , кандидат медицинских наук
Е. В. Макарова
ФГБУ НМИЦ реабилитации и курортологии МЗ РФ, Москва
Новые возможности и перспективы пероральной терапии остеопороза/ Л. А. Марченкова, Е. В. Макарова
Для цитирования: Лечащий врач №12/2017; Номера страниц в выпуске: 35-40
Теги: диабетические осложнения, болевой синдром, сахароснижающая терапия
Бифосфонаты в терапии остеопороза
Полный текст:
Аннотация
Остеопороз (ОП) — это прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением плотности и нарушением микроархитектоники костной ткани, с постоянным увеличением хрупкости костей и риска переломов. Актуальность проблемы ОП в современной медицине обусловлена прежде всего социальными и экономическими последствиями переломов. При этом проблема ОП в перспективе станет еще более серьезной и глобальной, поскольку в современном обществе наблюдается увеличение продолжительности жизни, всеобщее постарение населения и уже в 2002 г. удвоилось число жителей старше 50 лет.
Ключевые слова
Для цитирования:
Мкртумян А.М., Бирюкова Е.В. Бифосфонаты в терапии остеопороза. Проблемы Эндокринологии. 2008;54(3):51-54. https://doi.org/10.14341/probl200854351-54
For citation:
Mkrtumyan A.M., Biryukova Y.V. Biophosphonates in therapy for osteoporosis. Problems of Endocrinology. 2008;54(3):51-54. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200854351-54
Остеопороз (ОП) — это прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением плотности и нарушением микроархитектоники костной ткани, с постоянным увеличением хрупкости костей и риска переломов. Актуальность проблемы ОП в современной медицине обусловлена прежде всего социальными и экономическими последствиями переломов. При этом проблема ОП в перспективе станет еще более серьезной и глобальной, поскольку в современном обществе наблюдается увеличение продолжительности жизни, всеобщее постарение населения и уже в 2002 г. удвоилось число жителей старше 50 лет.
Большую часть людей, подверженных ОП, составляют женщины. За первые 5 лет после наступления менопаузы потеря костной массы у женщины может составить до 1/3 от костной массы, утраченной за всю жизнь [7, 11]. В постменопаузе почти у 30% женщин отмечается ОП, а у около 54% — остеопения, что предопределяет их уязвимость для развития ОП и остео- поротических переломов. Так, для 50-летней женщины риск перелома позвоночника составляет в среднем 15,5%, шейки бедра — 17,5%, костей запястья — 16%, а любого из трех участков скелета — 39,7%; 50% женщин старше 50 лет в течение своей последующей жизни переносят остеопоротический перелом [18]. Переломы тел позвонков, возникающие, как правило, раньше остеопоротических переломов любой другой локализации, являются наиболее частым осложнением ОП, составляя около половины всех переломов. Клинические проявления позвоночных переломов, включающие синдром острой или хронической боли в спине, нарушения осанки и снижение роста, ведут к депрессии, ухудшению качества жизни и инвалидизации [2, 11, 18].
ОП — основная причина переломов шейки бедра, часто встречающихся у женщин старше 65 лет. Каждый 8-й мужчина, достигший возраста 59 лет, также переносит в последующие годы остеопоротический перелом, при этом почти 30% всех переломов шейки бедра и 20% позвоночных переломов имеют место именно у мужчин [3]. У лиц пожилого возраста 90% переломов шейки бедра, как показали международные исследования, происходят на фоне ОП [7, 11]. К сожалению, наметилась четкая тенденция к увеличению частоты переломов шейки бедра на фоне ОП и в возрастной группе 50—60 лет. Риск переломов данной локализации достигает 15%, что приближается к уровню заболеваемости раком молочной железы, яичников и эндометрия, вместе взятых. Последствия переломов шейки бедра катастрофические: 20% больных умирают в течение 6 мес, у половины выживших после перелома бедра снижается качество жизни, а 1/3 нуждается в длительном уходе и теряет свою независимость [1, 2, 11]. Переломы проксимального отдела бедра считаются наиболее затратными, так как среди прочего требуют госпитализации. По данным ВОЗ, именно переломы проксимального отдела бедренной кости ставят ОП на 4-е место среди всех причин инвалидности и смертности. Риск переломов в дальнейшем возрастает, если пациент пережил один остеопоротический перелом. Так, если пациент старше 65 лет перенес перелом позвоночника, риск перелома бедра или верхней части бедра в течение 5 лет составляют соответственно 6,7 и 13,3%, после 1-го перелома позвонка риск другого перелома возрастает в 4—7 раз [1, 11, 18].
Известно, что поздняя диагностика и несвоевременное начало терапии ОП характерны для 75% женщин и 90% мужчин [18]. Приоритетной задачей практической медицины является не только своевременная диагностика, но и адекватное лечение ОП и его осложнений, порой имеющих фатальный характер, — остеопоротических переломов. Ее решению, несомненно, способствует более широкое информирование как врачей различных специальностей, так и населения о проблеме ОП. Активная профилактика ОП является ключевой задачей в проблеме ОП.
В настоящее время существуют эффективные программы профилактики и лечения ОП, включающие сочетание нефармакологических методов с современными противоостеопоротическими препаратами.
Терапия ОП
Симптоматическая
— препараты многопланового двойного действия: витамин D и его активные метаболиты, стронция ранелат.
Ранняя профилактика и лечение ОП позволяют замедлить развитие заболевания, снизить частоту переломов костей и улучшить качество жизни пациента. Основными целями лечения ОП являются замедление или прекращение потери костной массы, предотвращение возникновения переломов, уменьшение болевого синдрома и улучшение качества жизни. Среди средств патогенетической фармакотерапии ОП в зависимости от преобладающего механизма действия выделяют 3 основные группы.
БФ широко применяются в терапии ОП и другой патологии костей [4, 19, 23]. Это класс лекарственных препаратов, созданных на основе неорганических пирофосфатов, синтетические производные фосфоновых кислот, которые характеризуются следующей химической структурой: заменой атома кислорода в молекуле пирофосфата на атом углерода (Р-С-Р). Кроме того, в структуре боковых цепей БФ имеются 2 радикала: R1-OH — группа, увеличивающая физико-химическое связывание БФ с гидроксиапатитом, и R2, определяющая биологическое действие препаратов на костные клетки [2, 7]. Селективное действие БФ на костную ткань связано с их высоким сродством к кристаллам гидроксиапатита кости. Это свойство определяет их способность откладываться в местах образования новой кости. БФ сохраняются в местах нового костеобразования до тех пор, пока не произойдет замена старой кости на новую [1, 8]. Основным фармакологическим эффектом БФ является снижение костного ремоделирования с более выраженным угнетением костной резорбции, чем костеобразования, а также снижение частоты его активации. Препараты уменьшают или предупреждают отрицательное влияние на кость практически всех известных стимуляторов резорбции [4, 14]. Проникая в костную ткань, БФ концентрируются вокруг остеокластов, создавая высокую концентрацию в лакунах резорбции. В исследованиях in vitro было показано, что БФ влияют на глубину лакун резорбции, уменьшая ее.
Антирезорбционная активность отдельных препаратов из этой группы существенно варьирует, что связано с особенностями химической структу-
Сравнительная активность БФ
Этидронат (ксидифон, дидронель)
Клодронат (бонефос, лодронат, остак), тилудронат (скелид)
Памидронат (аредиа, аминомакс)
Алендронат (фосамакс, остеотаб)
Ризедронат (актонель), ибандронат (бонвива), золедронат (зомета, акласта)
ры (см. таблицу). Первое поколение БФ: этидронат, клодронат и тилудронат, не содержащие в своей структуре атомов азота, — метаболизируются остеокластами внутриклеточно до цитотоксичных аналогов аденозинтрифосфата. Блокируя синтез фарнезилдифосфатсинтазы, азотсодержащие БФ снижают образование мевалоната, который необходим для поддержания нормальной цитоархитектоники и жизнедеятельности остеокластов [19, 24]. Последние являются более сильными ингибиторами остеокластической активности и остеолизиса, чем препараты, не содержащие в своей структуре азота [21]. Структурные различия в азотсодержащей цепочке БФ также влияют на их эффективность в отношении ингибирования костной резорбции.
БФ захватываются остеокластами, где нарушают формирование цитоскелета, необходимого для прикрепления остеокласта к костной ткани, а также снижают секрецию лизосомных ферментов. Клеточный механизм действия БФ заключается в прямом ингибировании активности остеокластов, их подвижности, а также блокировании связывания остеокластов с костной тканью [23, 24]. Присутствие атома азота в боковой цепи объясняет особый механизм действия азотсодержащих БФ, связанный со способностью ингибировать процесс модификации белков в остеокластах, что ведет к апоптозу зрелых клеток и подтверждается появлением специфических изменений в клетке и структуре ядра [13, 21]. Действие азотсодержащих БФ, кроме того, ведет к потере клетками — предшественниками остеокластов способности к дифференцировке и созреванию, что в дальнейшем способствует уменьшению популяции остеокластов. Однако точный молекулярный механизм действия БФ до сих пор остается невыясненным.
Наряду с антирезорбционными эффектами БФ оказывают тормозящее влияние на процессы минерализации тканей скелета и мягких тканей [2, 24]. Остеобласты также являются потенциальными мишенями для БФ. Данные in vitro свидетельствуют, что под влиянием БФ остеобласты снижают секрецию остеокластстимулирующего фактора [1, 13, 14].
Наряду с антирезорбционным действием БФ дают ряд анаболических эффектов, поскольку блокируют апоптоз остеобластов и остеоцитов и стимулируют образование новой кости [22, 24]. Важно отметить положительное влияние БФ на механическую прочность кости. Длительное их применение сопровождается положительными изменениями микроархитектоники кости, увеличением толщины трабекул. Так, гистоморфометрическое исследование костных биоптатов показало, что микроархитектоника кости у женщин, получавших лечение БФ в течение 5—10 лет, соответствует микроархитектонике женщин в пременопаузе [22].
Всасывание препаратов происходит частично в желудке, в основном — в тонком кишечнике [2, 6]. При пероральном приеме БФ всасывается 1—10% дозы, однако от 20 до 50% усвоенного препарата депонируется в костях. Процесс всасывания БФ снижается при их приеме одновременно с пищей, а также в присутствии солей кальция и железа. Также абсорбционный процесс уменьшают средства антацидного ряда. В костной ткани БФ остаются очень длительное время, практически в течение всей оставшейся жизни индивидуума [1,2, 23]. Содержание БФ, оставшихся в костях после 10-летнего применения в дозе 10 мг/сут, составляет 75 мг на 1 кг минералов. Это небольшое количество БФ распределяется между трабекулярной и кортикальной костью и не оказывает влияния на ее механические свойства. БФ не метаболизируются в организме и выводятся с мочой в неизмененном виде.
К числу побочных эффектов БФ при пероральном использовании относятся прежде всего нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ; 6—30% случаев): тошнота, рвота, диспепсические явления, абдоминальные боли, изъязвления слизистой оболочки пищевода и желудка [6,10, 15]. Риск побочных явлений со стороны ЖКТ повышается при одновременном назначении вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами. Редко наблюдаются мышечные и головные боли, кожные аллергические реакции и транзитор- ное повышение температуры. При внутривенном введении, особенно при несоблюдении правила медленной инфузии раствора, могут отмечаться повреждения почек. Поскольку препараты этой группы проникают через плаценту и могут отрицательно влиять на плод, их не следует применять во время беременности.
Минерализация кости постепенно возрастает в процессе терапии БФ [4, 22, 23]. Первая фаза активизации минерализации вновь сформированного участка кости занимает недели, вторая наблюдается в течение нескольких лет. Постоянное повышение минеральной плотности кости (МПК) в ходе терапии БФ в значительной степени обусловлено именно увеличением минерального компонента кости, что ведет к утолщению костных трабекул. В клиническом плане важно, что БФ увеличивают массу и плотность кости в местах повышенной нагрузки — в позвоночнике, бедре. Терапия БФ приводит к снижению частоты переломов различной локализации, одновременно уменьшается и частота множественных переломов [6, 10, 15]. При этом риск перелома позвонков снижается на 47%, множественных переломов позвонков — на 90%, проксимального отдела бедра — на 51—56%, предплечья — на 48%. У 64% пациентов замедляются темпы прогрессирования деформаций позвонков.
В клинической практике БФ эффективно используют для лечения практически всех форм ОП, а также гиперкальциемии, остеолитических состояний при злокачественных опухолях и метастазировании в кости [4, 20, 24]. Важно отметить, что препараты эффективны не только для лечения ОП, но и для профилактики остеопоротических переломов. Особым показанием к лечению БФ считают ОП с высокой костной резорбцией. Имеются многочисленные данные об их эффективности при ювенильном, стероидном и иммобилизационном ОП, а также при ОП, возникшем после трансплантации органов (сердце, печень).
До настоящего времени при ОП на практике в основном использовались этидронат и алендронат, как наиболее изученные препараты. Наибольший опыт лечения больных ОП имеется в отношении препаратов 1-го поколения (этидронат). Алендронат — представитель группы аминобифосфонатов — при ОП назначают по 70 мг 1 раз в неделю или по 10 мг ежедневно. Препарат, как и другие БФ, следует принимать за 30—60 мин до приема пищи. Необходимо сохранять вертикальное положение тела в течение указанного времени после приема.
Одним из условий успешного лечения ОП БФ при наличии у больного гипокальциемии является обязательная ее коррекция до начала терапии. Длительная терапия БФ эффективна при дополнительном приеме солей кальция (1 — 1,5 г/сут) и 500 ME витамина D [6, 8, 17]. Интервал между приемом БФ и других лекарственных препаратов должен составлять как минимум 1 ч.
Терапия ОП, являющегося тяжелым хроническим заболеванием, должна проводиться в течение длительного времени. В связи с этим нередко на практике возникает проблема приверженности больных к лечению, тесным образом связанная с его эффективностью. Широкие клинические перспективы имеет БФ нового поколения ибандронат, основное преимущество которого состоит не только в большей антирезорбтивной активности, но и в возможности применения 1 таблетки 1 раз в месяц при терапии больных ОП [15, 16, 20]. Так, при изучении эффекта ибандроната вызывать угнетение костной резорбции на модели ретиноидиндуциро- ванной костной резорбции было показано его значительное преимущество по отношению к памид- ронату, алендронату [24].
Ибандронат относится к азотсодержащим БФ 3-го поколения и используется в терапии ОП перорально в дозе 150 мг 1 раз в месяц [16, 19, 21]. После всасывания ибандронат быстро распределяется, и 40—50% дозы препарата, находящегося в системной циркуляции, проникает в костную ткань и накапливается в ней. Это соответствует концепции о его высоком сродстве к гидроксиапатиту кости. После связывания с минералами кости высвобождение препарата осуществляется чрезвычайно медленно. Менее 2% назначенной дозы ибандроната накапливается в мягких тканях (печень, селезенка). Биодоступность не снижается, если прием пищи был не менее чем через 1 ч после приема препарата. Как и другие БФ, ибандронат не метаболизируется в организме и в неизмененном виде экскретируется с мочой. Его клиренс зависит от функции почек. Часть препарата, связавшаяся с костной тканью, не элиминируется из организма до тех пор, пока в этом участке кости не завершится процесс костного ремоделирования. Согласно данным экспериментальных исследований, период полувыведения ибандроната из костей составляет около 1 года.
Клиническая эффективность ибандроната была подтверждена результатами ряда многоцентровых исследований по изучению влияния различных его доз на МПК и качество кости, риск развития новых переломов и переносимость препарата [16, 19, 21]. Результаты исследования MOBILE (многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое) показали, что при частоте введения ибандроната 1 раз в месяц у женщин с постменопаузальным остеопорозом настолько же эффективно повышается минерализация костной ткани поясничного отдела позвоночника, как и при ежедневном приеме 2,5 мг [16]. В исследование включены 1609 женщин (возраст 55—80 лет) с продолжительностью постменопаузы 5 лет и более, имевших диагностированный ОП в поясничном отделе позвоночника (Т-критерий МПК от —2,5 и до —5,0 СО). Пациентам было назначено несколько режимов приема ибандроната или плацебо: 2,5 мг ибандроната в сутки внутрь и плацебо 1 раз в месяц; 100 мг ибандроната внутрь 1 раз в месяц и ежедневный прием плацебо; 100 мг ибандроната внутрь 1 раз в месяц по 50 мг/сут 2 дня подряд (50/50 мг) и ежедневный прием плацебо; 150 мг ибандроната внутрь 1 раз в месяц и ежедневный прием плацебо. Кроме того, все участники исследования ежедневно принимали препараты кальция (500 мг) и витамина D (400 ME). Первичной конечной точкой при оценке эффективности было изменение показателей МПК поясничных позвонков через 1 год лечения по сравнению с исходным уровнем. Вторичные конечные точки эффективности включали динамику МПК поясничных позвонков через 2 года, МПК проксимального отдела бедра через 1 и 2 года терапии, изменение уровня маркеров костного обмена (С-телопептиды-сшивка, С-концевой телопептид (СТх) сыворотки крови) через 1 и 2 года. Через 1 год было отмечено достоверное повышение МПК поясничного отдела позвоночника относительно исходных показателей на 4,3% при приеме 50/50 мг ибандроната, на 4,1% — при приеме 100 мг, на 4,9% — при ежемесячном приеме 150 мг и на 3,9% — при ежедневном приеме 2,5 мг ибандроната [9]. Прирост МПК поясничных позвонков через 2 года исследования составил 5,3, 5,6 и 6,6% при приеме 50/50, 100 и 150 мг ибандроната и 5% при ежедневном приеме препарата [25]. Достоверное увеличение показателей МПК бедра в целом, шейки бедра и области большого вертела отмечалось во всех группах лечения через 1 год терапии и сохранялось в течение 2-го года лечения. По сравнению с ежедневным режимом приема препарата прием 150 мг ибандроната 1 раз в месяц сопровождался самым большим и прогрессивным увеличением показателей МПК во всех точках обследования проксимальных отделов бедренной кости (р <0,05 через 2 года). Изучение уровня маркеров костного обмена показало снижение их уже через 3 мес лечения, которое продолжалось в течение всего периода наблюдения. Через 2 года уменьшение уровня СТх сыворотки крови составило 56,1—61,5% в группах лечения с наибольшим снижением в группе, получавшей 150 мг ибандроната.
В рамках исследования BONE проводились гистологические и гистоморфометрические анализы костных биоптатов в подгруппе пациенток, участвовавших в программе по оценке влияния интермиттирующего и ежедневного приема ибандроната на качество и микроархитектонику костной ткани [6]. Полученные результаты показали, что как интермиттирующий, так и ежедневный прием ибандроната перорально ассоциировался с формированием новой кости без признаков нарушения минерализации костного матрикса, при этом отмечались признаки улучшения ее микроархитектоники.
Как было отмечено выше, эффективность терапии любого хронического заболевания тесно связана с приверженностью пациента лечению. Результаты многоцентрового исследования BALTO по сравнительной оценке приверженности пациентов лечению показали, что 66,1% женщин с постменопаузальным ОП предпочитают ежемесячный прием 150 мг ибандроната еженедельному приему 70 мг алендроната [9].
Результаты приведенных исследований и ряда других также показали, что относительно большая доза препарата, которая была необходима для приема в режиме 1 раз в месяц, не оказывала существенного влияния на переносимость ибандроната. Кроме того, прием ибандроната не ассоциировался с повышенным риском развития побочных эффектов со стороны верхних отделов ЖКТ [16, 19,21].
В заключение следует отметить, что ибандронат является эффективным средством терапии ОП. Длительное его применение в комплексной терапии различных форм ОП приводит не только к прогрессивному увеличению МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости, но и к снижению риска переломов позвонков.