Азатиоприн (Azathioprine) инструкция по применению
Владелец регистрационного удостоверения:
Контакты для обращений:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Азатиоприн
Таблетки светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета.
| 1 таб. | |
| азатиоприн | 50 мг |
Вспомогательные вещества: желатин, крахмал картофельный, сахар молочный, кальция стеарат.
Фармакологическое действие
Иммунодепрессант из группы антиметаболитов. Являясь структурным аналогом аденина, гипоксантина и гуанина, входящих в состав нуклеиновых кислот, Азатиоприн блокирует клеточное деление и пролиферацию тканей.
Иммунодепрессивное действие Азатиоприна направлено преимущественно на реакции замедленной гиперчувствительности и клеточную цитотоксичность. Подавляет реакцию тканевой несовместимости. В меньшей степени действует на синтез антител. По сравнению с меркаптопурином обладает более выраженным иммунодепрессивным действием, при меньшей цитостатической активности.
Фармакокинетика
Показания препарата Азатиоприн
Открыть список кодов МКБ-10
| Код МКБ-10 | Показание |
| D69.3 | Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура |
| G70 | Myasthenia gravis и другие нарушения нервно-мышечного синапса |
| K51 | Язвенный колит |
| K73 | Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках |
| L10 | Пузырчатка [пемфигус] |
| L40 | Псориаз |
| M05 | Серопозитивный ревматоидный артрит |
| M30 | Узелковый полиартериит и родственные состояния |
| M32 | Системная красная волчанка |
| M33 | Дерматополимиозит |
| N00 | Острый нефритический синдром (острый гломерулонефрит) |
| N03 | Хронический нефритический синдром |
| Z94 | Наличие трансплантированных органов и тканей |
Режим дозирования
Устанавливают индивидуально с учетом показаний, тяжести течения заболевания, дозировки одновременно назначаемых препаратов.
Для профилактики реакции отторжения трансплантата применяют в комплексной терапии (как правило, совместно с циклоспорином и кортикостероидами) ударную дозу до 5 мг/кг внутрь в 2-3 приема в течение 1-2 месяцев. Затем назначают поддерживающую терапию от 1 мг/кг до 4 мг/кг внутрь в течение длительного срока (нескольких лет). При отмене препарата дозу необходимо снижать постепенно. В случае возникновения признаков отторжения трансплантата суточную дозу вновь повышают до 4 мг/кг.
При других заболеваниях обычно назначают по 1.5-2 мг/кг/сут в 3-4 приема.
В случае необходимости суточная доза может быть увеличена до 200-250 мг в 2-4 приема. Длительность курса лечения устанавливается индивидуально.
При хроническом активном гепатите суточная доза составляет 1-1.5 мг/кг.
Побочное действие
Миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), развитие вторичных инфекций, мегалобластный эритропоэз и макроцитоз, тошнота, рвота, анорексия, кожная сыпь, артралгии, миалгии, эрозивно-язвенные поражения полости рта и губ, лекарственная аллергия, холестатический гепатит, токсический гепатит.
У реципиентов трансплантатов возможны панкреатит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечения из ЖКТ, некроз и перфорация кишечника.
Имеются единичные сообщения о развитии острой почечной недостаточности, гемолитической анемии, острых легочных заболеваниях, менингеальных реакций.
В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное, эмбриотоксическое и канцерогенное действие.
У больных возможны злокачественные новообразования.
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
В период лечения женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Особые указания
При нарушениях функции почек и/или печени, а также при одновременном приеме аллопуринола Азатиоприн следует применять в более низких дозах (1/4 от средней дозы).
С осторожностью (с учетом соотношения польза-риск) применяют при ветряной оспе, опоясывающем герпесе, недостаточности ксантин-оксидазы, радиационной и цитотоксической терапии.
Передозировка
Симпотомы: панцитопения, нарушения функции печени (повышение концентрации билирубина и трансаминаз в плазме крови), усиление других побочных эффектов.
Лечение: симптоматическое, гемодиализ. При гемодиализе Азатиоприн выводится не полностью.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с:
Азатиоприн является антагонистом недеполяризуюших миорелаксантов.
Условия хранения препарата Азатиоприн
Список А. Хранить в защищенном от света и недоступном для детей месте.
Азатиоприн
Фармакологическое действие
Азатиоприн — иммунодепрессивное средство, имидазольное производное 6-меркаптопурина, конкурентный антагонист гипоксантина. По химическому строению близок к пуриновым основаниям. Оказывает иммунодепрессивное и цитостатическое действие. Включаясь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновых кислот, конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазу, при участии которой происходит образование тиоинозиновой кислоты (ТИК) из меркаптопурина. ТИК ингибирует ряд реакций с участием инозиновой кислоты, включая её превращение в ксантиновую и адениловую кислоты. В ходе метилирования ТИК образуется вещество, блокирующее глютамин-5-фосфорибозилпирофосфат аминотрансферазу — фермент, инициирующий путь пуринового синтеза рибонуклеотидов. В связи с потерей способности клеток образовывать ТИК, возможно развитие резистентности опухолевых клеток к азатиоприну.
По сравнению с меркаптопурином оказывает более выраженное иммунодепрессивное действие при меньшей цитостатической активности. В высоких дозах (10 мг/кг) угнетает функцию костного мозга, подавляет пролиферацию гранулоцитов, вызывает лейкопению.
Фармакокинетика
После приёма внутрь азатиоприн хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Cmax в плазме крови достигается через 1–2 часа. В организме азатиоприн расщепляется с образованием 6-меркаптопуина и метилнитроимидазола.
При введении в средних терапевтических дозах в плазме крови создаются очень низкие концентрации активного вещества (менее 1 мг/мл), не коррелирующие с выраженностью и продолжительность клинического эффекта (что обусловлено содержанием тиопурина в тканях). Связывание с белками плазмы низкое.
Метаболизируется в эритроцитах и в печени с образованием фармакологически неактивного метаболита (6-тиомочевая кислота) под влиянием ксантиноксидазы. Основными путями метаболизма являются окисление и метилирование.
Удаляется при проведении гемодиализа, быстро исчезает из кровеносного русла. Проникает через плацентарный барьер.
Показания
Противопоказания
Повышенная чувствительность, в том числе к меркаптопурину, угнетение гемопоэза (гипопластическая и апластическая анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения), печёночная недостаточность, беременность, грудное вскармливание, детский возраст.
Беременность и грудное вскармливание
При беременности азатиоприн противопоказан к применению. В период лечения женщины детородного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции.
При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Экспериментальные исследования показали тератогенное, эмбриотоксическое и канцерогенное действие азатиоприна.
Применение при нарушениях функции печени
Азатиоприн следует применять в более низких дозах при нарушениях функции печени (¼ от средней дозы).
Применение при нарушениях функции почек
Азатиоприн следует применять в более низких дозах при нарушениях функции почек (¼ от средней дозы).
Способ применения и дозы
Профилактика реакции отторжения гомотрансплантата: начальная доза ― внутрь 3–5 мг/кг (120 мг/м 2 ) в сутки в течение 1–3 дней до и во время оперативного вмешательства. Затем дозу снижают до поддерживающей ― внутрь или внутривенно 1–3 мг/кг в сутки (или 45 мг/м 2 в сутки при приёме внутрь). Если возникают симптомы отторжения пересаженного органа, дозу вновь повышают до 4 мг/кг в сутки.
Ревматоидный артрит, билиарный цирроз печени, системный дерматомиозит, гломерулонефрит, хронический активный гепатит, системная красная волчанка. Нефротический синдром, пузырчатка, пемфигоид, миастения и воспалительные заболевания толстой кишки: начальная доза ― внутрь 1 мг/кг в сутки, повышается с инкрементом 500 мкг (0,5 мг)/кг в сутки через 6–8 недели, затем, при необходимости, ― каждые 4 недели до достижения максимальной дозы (2,5 мг/кг в сутки).
Узелковый периартериит, приобретённая гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура: внутрь 1,5–2,0 мг/кг в сутки в 2–4 приёма. Длительность устанавливают индивидуально.
Псориаз: внутрь 0,05 г 3–4 раза в сутки. Курс лечения 14–48 дней.
Побочные действия
Система крови
Миелосупрессия у пациентов, перенёсших трансплантацию почки, при развитии реакции отторжения трансплантата, лейкопения, мегалобластная анемия, тромбоцитопения, отсроченная миелосупрессия и гемолитическая анемия. А также повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, амилазы и билирубина в плазме крови, снижение концентрации альбумина в плазме крови, повышение объёма кровяных клеток (признак макроцитоза).
Желудочно-кишечный тракт
Потеря аппетита, тошнота, рвота, изъязвление желудка и двенадцатиперстной кишки, кишечное кровотечение, некроз и перфорации кишечника (у больных, перенёсших трансплантации органов), изъязвления слизистой оболочки полости рта и губ, реакции желудочно-кишечной гиперчувствительности. А также гепатит, панкреатит,
Дыхательная система
Мочевыделительная система
Острая почечная недостаточность.
Репродуктивная система
У мышей в дозе, превышающей терапевтическую для человека в 10 раз, вызывает преходящие нарушения сперматогенеза, снижение жизнеспособности и количества сперматозоидов; в дозе 5 мг/кг уменьшает процентное соотношение плодовитых спариваний у животных.
Канцерогенность/мутагенность
Канцерогенен у животных, повышает риск развития злокачественных опухолей (особенно рака кожи и ретикулярно-клеточных лимфом у пациентов, перенёсших трансплантацию почки, а также острого лейкоза и некоторых солидных опухолей у пациентов с ревматоидным артритом). Риск развития злокачественных новообразований у пациентов, перенёсших трансплантацию почки, выше, чем при ревматоидном артрите. Риск также повышается при предшествующем применении алкилирующих агентов. Азатиоприн мутагенен у животных и вызывает хромосомные аномалии у человека (обратимые при отмене препарата).
Аллергические реакции
Реакции гиперчувствительности (обычно развиваются в течение 1 недели терапии и более, обратимы после отмены азатиоприна, при возобновлении приёма возможно развитие более тяжёлых, вплоть до летальных, реакций гиперчувствительности), в редких случаях кожные высыпания.
Другие
При ревматоидном артрите риск гематологических и опухолевых побочных эффектов меньше, так как азатиоприн назначают в невысоких дозах.
Передозировка
Симптомы
Диспептические явления, панцитопения, повышение концентрации билирубина и трансаминаз в сыворотке крови.
Лечение
Симптоматическая терапия, гемодиализ (при гемодиализе азатиоприн выводится не полностью).
Взаимодействие
При взаимодействии с аллопуринолом угнетение ксантиноксидазы, может значительно повысить эффективность и токсичность азатиоприна. Следует избегать комбинирования, особенно при патологии почек, вследствие значительного риска аккумуляции 6-меркаптопурина (метаболит азатиоприна) и повышения его токсичности при развитии отторжения трансплантата. При необходимости комбинирования рекомендуют снижать дозу азатиоприна на 25–33 %, тщательно осуществлять мониторинг состояния пациента и коррекцию дозы в зависимости от ответа на терапию и наличия признаков токсичности.
Ввиду иммуносупрессии при использовании азатиоприна может наблюдаться ослабленный иммунный ответ на введение убитых вакцин. Необходимо соблюдать интервал между окончанием лечения и иммунизацией (в зависимости от выраженности иммуносупрессии, вида вакцины и других факторов ― от 3 месяцев до 1 года).
Следует избегать использования живых вакцин во время лечения азатиоприном (нарушение иммунного ответа, повышение вероятности побочных эффектов), а также в течение 3 месяцев — 1 года после окончания лечения (в зависимости от выраженности иммуносупрессии, типа вакцины и иных факторов). Пациентам с ремиссией лейкоза не следует назначать живые вирусные вакцины как минимум в течение 3 месяцев после окончания химиотерапии. Следует отложить иммунизацию живой пероральной вакциной полиомиелита лиц, непосредственно контактирующих с больным.
Активность варфарина может уменьшиться при комбинировании с азатиоприном, может потребоваться повышение его дозы.
Возможен повышенный риск инфекций и развития опухолей при приёме препарата с другими иммунодепрессантами (меркаптопурин, хлорамбуцил, циклоспорин, циклофосфамид).
Может повышаться риск анемии и лейкопении при параллельном применении с ингибиторами АПФ.
Миелодепрессанты, проявляющие предсказуемую дозозависимую миелотоксичность: абакавир, азатиоприн, алдеслейкин, алемтузумаб, алтретамин, амфотерицин B (при системном применении), амфотерицин B липосомальный, анастрозол, бусульфан, валганцикловир, видарабинρ (при системном применении в высоких дозах), винбластин, винкристин, винорелбин, ганцикловир, гемцитабин, гидроксимочевина, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, диданозин, доксорубицин, доцетаксел, зидовудин, золедроновая кислота, идарубицин, иматиниб, интерферон-альфа, иринотекан, ифосфамид, капецитабин, карбоплатин, кармустин (при системном применении), клозапин, колхицин, ламивудин, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, митоксантрон, митомицин, натрия йодид, натрия фосфат, оксалиплатин, паклитаксел, пликамицин, прокарбазин, пэгаспаргаза, стронция хлорид, стрептозоцин, темозоломид, тенипозид, тиогуанин, тиотепа, топотекан, флударабин, флуцитозин, фторурацил (при системном применении), хлорамбуцил, хлорамфеникол, циклофосфамид, цисплатин, цитарабин, эпирубицин, этопозид или лучевая терапия в сочетании с азатиоприном могут вызывать усиление миелотоксичности. При параллельном или последовательном применении двух и более миелодепрессантов, включая лучевую терапию, или лечении ими в анамнезе может потребоваться снижение дозы азатиоприна на основании картины крови.
Возможно усиление миелотоксического действия азатиоприна при параллельном применении с ко-тримоксазолом.
Возможно отторжение трансплантата при параллельном применении рифампицина.
Азатиоприн снижает выраженность миорелаксации, вызываемой недеполяризирующими миорелаксантами, усиливает нервно-мышечную блокаду, вызываемую суксаметонием.
Средства, обладающие непредсказуемой, дозонезависимой миелотоксичностью в некоторых случаях: алемтузумаб, амидопирин, антидепрессанты трициклические, антитиреоидные средства, вальпроевая кислота, производные гидантоина и сукцинимида (антиконвульсанты), дапсон, соединения золота, ингибиторы АПФ, карбамазепин, клозапин, левамизол, локсапин, мапротилин, миртазапин, нестероидные противовоспалительные препараты (особенно фенилбутазон), пеницилламин, пентамидин, пимозид, примидон, примахин, прокаинамид, пропафенон, пириметамин (в высоких дозах), псевдоэфедрин, пэгинтерферон альфа-2b, ритуксимаб, сульфаметоксазол, сульфаниламиды (при системном применении), сульфасалазин, производные сульфонилмочевины (противодиабетические средства), темозоломид, тиклопидин, тиоксантены, трастузумаб, триметоприм, фелбамат, фенотиазины, флекаинидρ, фоскарнет натрия, хлорамфеникол, цетиризин, эпирубицин при параллельном или последовательном применении с азатиоприном могут вызывать усиление лейкопении и/или тромбоцитопении. Может понадобиться снижение дозы азатиоприна на основании картины крови.
Смешивание со щелочными растворами, особенно при нагревании, может привести к разложению азатиоприна с образованием 6-меркаптопурина. Аналогичный процесс возможен при наличии соединений, содержащих сульфгидрильные группы (цистеин, глутатион, сероводород).
Особые указания
В течение первых 8 недель лечения показан еженедельный контроль картины периферической крови, в последующем — 1–2 раза в месяц.
Необходим периодический контроль активности печёночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и уровня билирубина.
Описание препарата АЗАТИОПРИН (AZATHIOPRINE)
Форма выпуска, состав и упаковка
Таблетки светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета.
| 1 таб. | |
| азатиоприн | 50 мг |
Вспомогательные вещества: желатин, крахмал картофельный, кальция стеарат, сахар.
Фармакологическое действие
По сравнению с меркаптопурином оказывает более выраженное иммунодепрессивное действие при меньшей цитостатической активности. В высоких дозах (10 мг/кг) угнетает функцию костного мозга, подавляет пролиферацию гранулоцитов, вызывает лейкопению.
Фармакокинетика
После приема внутрь азатиоприн хорошо всасывается из ЖКТ. C max в плазме крови достигается через 1-2 ч. В организме азатиоприн расщепляется с образованием 6-меркаптопуина и метилнитроимидазола.
При введении в средних терапевтических дозах в плазме крови создаются очень низкие концентрации активного вещества (менее 1 мг/мл), не коррелирующие с выраженностью и продолжительность клинического эффекта (что обусловлено содержанием тиопурина в тканях). Связывание с белками плазмы низкое.
Метаболизируется в эритроцитах и в печени с образованием фармакологически неактивного метаболита (6-тиомочевая кислота) под влиянием ксантиноксидазы. Основными путями метаболизма являются окисление и метилирование.
Удаляется при проведении гемодиализа, быстро исчезает из кровеносного русла. Проникает через плацентарный барьер.
Показания к применению
Профилактика реакции отторжения трансплантата (в составе комбинированной терапии).
Ревматоидный артрит тяжелого течения, СКВ, дерматомиозит, узелковый периартериит, вульгарная пузырчатка, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, приобретенная гемолитическая анемия, гангренозная пиодермия, хронический активный гепатит, лучевой дерматит, псевдогипертрофическая миопатия, псориаз, болезнь Крона, НЯК.
Неэффективность и противопоказания к применению ГКС или необходимости снижения их дозы.
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
Состав
Описание
Фармакотерапевтическая группа
Фармакодинамика:
Фармакокинетика:
Выведение : азатиоприн преимущественно выводится в виде 6-тиоурациловой кислоты с мочой. В моче также определяется в незначительном количестве 1-метил-4-нитро-5-тиоимидазол. Только небольшое количество принятой дозы азатиоприна выводится cмочой в неизмененном виде. Удаляется при проведении гемодиализа быстро исчезает из кровеносного русла.
Показания:
Профилактика реакции отторжения при трансплантации почек ревматоидный артрит хронический активный гепатит системная красная волчанка дерматомиозит узелковый периартериит приобретенная гемолитическая анемия идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура гангренозная пиодермия псориаз болезнь Крона неспецифический язвенный колит миастения пузырчатка синдром Рейтера лучевой дерматит псевдогипертрофическая миопатия.
Неэффективность и противопоказания к назначению глюкокортикостероидов или необходимость снижения их дозировки (у больных с побочными эффектами от их применения и/или высоким риском их развития).
Азатиоприн применяется в качестве монотерапии или в комбинации с кортикостероидами и/или другими иммунодепрессантами.
Противопоказания:
Беременность и лактация:
Азатиоприн противопоказан беременным женщинам или планирующим беременность в ближайшее время без тщательной оценки соотношения степени риска и пользы.
Тератогенность азатиоприна касается мужчин и женщин. Как в случае любой цитотоксической химиотерапии должна быть рекомендована адекватная контрацепция если один из партнеров получает азатиоприн.
Есть сообщения о преждевременных родах и дефиците веса детей рожденных от матерей получающих азатиоприн особенно в комбинации с кортикостероидами. Известно о самопроизвольных абортах вследствие применения азатиоприна любым из родителей.
Азатиоприн и/или его метаболиты обнаруживались в низкой концентрации в крови плода и амниотической жидкости у женщин получающих азатиоприн.
Лейкопения и/или тромбоцитопения определялись у новорожденных чьи матери принимали азатиоприн на протяжении беременности. Повышенное внимание должно быть уделено наблюдению за гематологическими показателями во время беременности.
Азатиоприн противопоказан в период лактации. 6-МП обнаруживается в грудном молоке женщин получающих азатиоприн.
Способ применения и дозы:
Взрослые
До 5 мг/кг/сутки в первый день терапии.
Поддерживающая доза от 1 до 4 мг/кг/сутки в зависимости от клинических показаний и гематологической переносимости.
Даже в случае применения низких доз поддерживающую терапию азатиоприном следует проводить неопределенно длительно поскольку существует риск отторжения трансплантата.
Начальная доза 1-3 мг/кг/сутки и должна подбираться в этом диапазоне доз в зависимости от клинического эффекта (который может быть получен после нескольких недель и месяцев от начала лечения) и гематологической переносимости.
Если терапевтический эффект получен то необходимо уменьшить поддерживающую дозу до минимального уровня который сохраняет полученный эффект. Если в течение 3 месяцев клинический эффект не достигнут то азатиоприн следует отменить. Однако при воспалительных заболеваниях кишечника лечение следует проводить по крайней мере в течение 12 месяцев а терапевтический эффект может быть достигнут через 3-4 месяца.
Поддерживающая доза может колебаться от менее чем 1 мг/кг/сутки до 3 мг/кг/сутки и определяется заболеванием индивидуальным ответом пациента и гематологической переносимостью.
Применение у пожилых пациентов
Опыт применения азатиоприна у пожилых пациентов ограничен. Следует применять минимальные дозировки рекомендованного диапазона доз. Особое внимание должно быть уделено мониторированию гематологических показателей уменьшению поддерживающей дозы до минимально допустимой для сохранения терапевтического эффекта.
Смотри дозировки для взрослых при трансплантации.
Смотри дозировки для взрослых при других заболеваниях.
Почечная /печеночная недостаточность
У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью должны применяться минимальные дозы терапевтического диапазона.
Побочные эффекты:
Частота встречаемости побочных эффектов при использовании азатиоприна варьирует в зависимости от патологии служащей основанием для его назначения.
Классификация нежелательных побочных реакций по частоте:
Очень частые: ≥ 1/10 назначений
Нечастые: вирусные грибковые и бактериальные инфекции.
Доброкачественные злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Редкие: новообразования включая лимфомы рак кожи острую миелоидную лейкемию и миелодисплазию.
Риск развития лимфом и других злокачественных новообразований главным образом рака кожи возрастает у пациентов у которых проводится иммунодепрессивная терапия; особенно у реципиентов трансплантатов органов получающих агрессивную терапию. Поэтому такая терапия должна поддерживаться на минимально допустимом уровне доз необходимом для сохранения ее эффективности. Повышенный риск развития лимфом по сравнению с общей популяцией у пациентов с ревматоидным артритом принимающих имунодепрессанты связан по крайней мере частично с самим заболеванием.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень частые: депрессия костного мозга лейкопения.
Редкие: агранулоцитоз панцитопения апластическая анемия мегалобластическая анемия эритроидная гипоплазия.
Азатиоприн может вызывать обратимую зависимую от дозы депрессию костного мозга чаще всего проявляющуюся лейкопенией иногда анемией и тромбоцитопенией и редко агранулоцитозом панцитопенией и апластической анемией. Это наблюдается у пациентов с дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы почечной и печеночной недостаточностью которые предрасположены к токсическим реакциям со стороны костного мозга и у пациентов у которых не удалось снизить дозу азатиоприна при одновременном его приеме с аллопуринолом.
Обратимое зависимое от дозы увеличение среднего объема клеток крови и содержания гемоглобина в эритроцитах встречалось при приеме азатиоприна.
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечастые: реакции гиперчувствительности.
При применении азатиоприна иногда развиваются некоторые клинические проявления идиосинкразии в рамках синдрома гиперчувствительности. К ним относятся общая слабость головокружение тошнота рвота диарея лихорадка экзантема сыпь миалгии артралгии нарушение функции почек и гипотензия.
Во многих случаях анализ показал связь этих симптомов с азатиоприном. Немедленная отмена азатиоприна и при необходимости назначение поддерживающей гемодинамической терапии приводили к выздоровлению в большинстве случаев.
В случае развития реакций гиперчувствительности на азатиоприн необходимо оценивать возможность продолжения дальнейшей терапии индивидуально.
Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения
Очень редкие: обратимый пневмонит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
У небольшого числа пациентов возникает тошнота при первом применении азатиоприна которая облегчается при приеме препарата после еды.
Серьезные осложнения включающие колит дивертикулит и перфорацию кишечника были описаны у реципиентов трансплантатов органов получающих иммунодепрессивную терапию. Однако этиология этих осложнений еще не установлена и возможно их вызывают высокие дозы кортикостероидов. Тяжелая диарея развивалась у пациентов получающих азатиоприн при воспалительных заболеваний кишечника. Необходимо принимать во внимание возможность развития у этих пациентов обострения симптомов связанного с дозой препарата.
Гистологические проявления такие как дилатация синусов печени печеночная пурпура веноокклюзионная болезнь и узловатая регенеративная гиперплазия частично или полностью исчезают при отмене азатиоприна.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Во многих случаях выпадение волос прекращается несмотря на продолжение терапии. Взаимосвязь этого симптома с приемом азатиоприна не определена.
Передозировка:
Лечение: промывание желудка. Специфического антидота не существует. Необходимо последующее наблюдение с гематологическим мониторированием чтобы оказать быструю помощь при развитии побочных реакций. Эффективность диализа неизвестна хотя азатиоприн частично выводится с помощью гемодиализа.
Взаимодействие:
Активность ксантиновой оксидазы ингибируется аллопуринолом оксипуринолом к тиопуринолом что сопровождается снижением конверсии биологически активной 6-тиоинозиновой кислоты в биологически неактивную 6-тиоурациловую кислоту. Когда аллопуринол оксипуринол и/или тиопуринол назначается одновременно с 6-МП или азатиоприном доза последних должна быть уменьшена на одну четверть от первоначальной дозы.
Азатиоприн может усиливать нейромышечную блокаду вызываемую деполяризирующими препаратами (сукцинилхолин) и может уменьшать блокаду вызванную недеполяризирующими препаратами (тубокурарин). Сила этих взаимодействий значительно варьирует.
Сообщается о подавлении антикоагулянтного эффекта варфарина при его назначении с азатиоприном.
По возможности следует избегать одновременного применения с азатиоприном цитостатических препаратов или препаратов с миелодепрессивным эффектом таких как пеницилламин.
Имеются клинические данные о взаимодействии азатиоприна и котримоксазола с развитием гематологических нарушений.
Приводится описание случая позволяющего предположить связь гематологических нарушений с одновременным приемом азатиоприна и каптоприла.
Есть предположние что циметидин и индометацин могут усиливать миелодепрессивный эффект азатиоприна при одновременном назначении.
Аминосалициловые производные (олсалазин месалазин или сульфасалазин) in vitro ингибируют фермент ТПМТ поэтому они должны назначаться с осторожностью у пациентов получающих терапию азатиоприном.
Фуросемид in vitro нарушает метаболизм азатиоприна тканью печени. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.
Иммунодепрессивная активность азатиоприна может вызвать атипичный или потенциально неблагоприятный ответ на живые вакцины поэтому живые вакцины по теоретическим соображениям противопоказаны пациентам принимающим азатиоприн.
Снижение ответа на убитые вакцины вполне вероятно и наблюдалось на вакцину против гепатита В у пациентов получающих комбинированную терапию азатиоприном и кортикостероидами.
Было показано что стандартные терапевтические дозы азатиоприна не вызывают неблагоприятного ответа на поливалентную вакцину против пневмококка что оценивалось на основании средней концентрации антикапсулярного специфического антитела.
Особые указания:
Мониторирование
При применении азатиоприна существует потенциальная опасность развития токсических осложнений поэтому его можно назначить только в том случае если пациент получит адекватное наблюдение на протяжении терапии.
Предполагается что в течение первых 8 недель терапии полный анализ крови включая определение тромбоцитов должен выполняться еженедельно или чаще если применяется высокая доза препарата или у пациента имеются тяжелые почечные и/или печеночные нарушения. В дальнейшем анализы крови можно контролировать реже но полный анализ крови нужно повторять ежемесячно или по крайней мере с интервалом не более 3 месяцев.
Пациенты получающие азатиоприн должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать обо всех случаях инфекций появления неожиданных кровоподтеков кровотечения или других признаков угнетения костного мозга.
Некоторые индивидуумы с врожденным дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) могут быть гиперчувствительны к миелодепрессивному эффекту азатиоприна и иметь склонность к быстрому развитию депрессии костного мозга после начала лечения азатиоприном. Эта проблема может обостряться комбинацией с препаратами которые подавляют ТПМТ (олсалазин месалазин или сульфасалазин).
Почечная и/или печеночная недостаточность
Предполагается что токсичность азатиоприна усиливается при почечной недостаточности но контролируемые исследования не подтвердили это предположение. Тем не менее рекомендуются дозировки на нижней границе диапазона доз и тщательное наблюдение за гематологическими показателями. При развитии гематологической токсичности дозы должны быть уменьшены.
Осторожность необходима при назначении азатиоприна при печеночной недостаточности при этом должны проводиться регулярные полные анализы крови и печеночные тесты. У некоторых пациентов метаболизм азатиоприна может быть нарушен и следовательно его дозу следует уменьшить если развиваются признаки печеночной и гематологической токсичности.
Немногочисленные данные свидетельствуют что азатиоприн неблагоприятен для пациентов с дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (синдром Леша-Найхена) и им не следует рекомендовать азатиоприн.
Мутагенность
Хромосомные нарушения были обнаружены у мужчин и женщин получающих азатиоприн. Но роль азатиоприна в их возникновении оценить трудно.
Хромосомные нарушения исчезающие со временем были обнаружены у детей пациентов получающих азатиоприн. За исключением крайне редких случаев никаких явных физических признаков этих нарушений у них не было.
Отмечается синергизм действия азатиоприна и длительного ультрафиолетового облучения у пациентов принимающих азатиоприн.
Влияние на репродуктивную функцию
Уменьшение почечной недостаточности в результате трансплантации почек с последующим назначением азатиоприна сопровождалось усилением репродуктивной функции как у мужчин так и у женщин являющихся реципиентами трансплантатов.
Канцерогенность
Пациенты принимающие азатиоприн имеют повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований в основном рака кожи. Риск связан с интенсивностью и длительностью иммунодепрессивной терапии в большей степени чем с применением специфического препарата. Сообщалось что снижение дозы или отмена иммунодепрессанта может вызвать обратное развитие лимфомы.
Пациенты получающие несколько иммунодепрессантов имеют риск сверхиммунодепрессии поэтому у них должны применяться наименьшие эффективные дозы препаратов. Как это принято у пациентов с повышенным риском рака кожи должно быть ограничено пребывания на солнце и воздействие ультрафиолетового облучения с помощью защитной одежды и использования солнцезащитных кремов с высокой степенью защиты.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Нет данных. Однако предсказать нарушение способности управлять автомобилем/механизмами исходя из фармакокинетики азатиоприна нельзя.
Форма выпуска/дозировка:
Упаковка:
По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения:
В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
Не использовать по истечении срока годности указанного на упаковке.
Условия отпуска
Производитель
Открытое акционерное общество «Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им. Н.А. Семашко» (ОАО «Мосхимфармпрепараты» им.Н.А.Семашко»), 107232, г. Москва, ул. Русаковская, д. 19-21, Россия