Современный подход к антипиретической и анальгетической терапии у детей
Опубликовано в журнале:
«Практика педиатра», октябрь 2010, с. 10-14
С.П. Гусева, врач-педиатр, ОДКБ, г. Курск
Повышение температуры тела является наиболее частым и важным симптомом заболеваний у ребенка и основным поводом обращения родителей за медицинской помощью.
Повышение температуры называется лихорадкой, которая является защитно-приспособительной реакцией организма, возникающей в ответ на воздействие патогенных раздражителей и характеризуется перестройкой процессов терморегуляции, приводящих к повышению температуры тела и стимулирующих естественную реактивность организма. Биологическое значение лихорадки заключается в усилении иммунологической защиты. Повышение температуры тела приводит к интенсификации фагоцитоза, увеличению синтеза интерферонов, активации и дифференцировке лимфоцитов и стимуляции антителогенеза. Повышенная температура тела препятствует размножению вирусов, кокков и других микроорганизмов. Однако защитно-приспособительный характер лихорадки сохраняется только при относительно небольшом повышении температуры тела. Гипертермия может стать одним из неблагоприятных патогенетических факторов течения болезни, а порою и причиной фатального исхода [1].
В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и отечественными рекомендациями, жаропонижающие препараты следует назначать, когда температура тела у ребенка превышает 39 °С (измеренная ректально) или 38,5 °С (измеренная субаксиллярно). Исключение составляют дети с перинатальной патологией ЦНС, риском развития фебрильных судорог, тяжелыми заболеваниями бронхо-легочной и сердечно-сосудистой системы, а также дети первых 3 месяцев жизни, которым температуру необходимо снижать при достижении значений в 38 °С (субаксилярно).
Выбор жаропонижающих лекарственных препаратов при различных лихорадочных состояниях у детей является сложной проблемой в педиатрической практике. Это обусловлено высокой частотой побочных эффектов, развивающихся при приеме различных антипиретиков, особенно у больных с аллергической патологией [2], заболеваниями крови, желудочно-кишечного тракта. В эпоху доступности информации и безрецептурного отпуска многих лекарственных средств родители часто самостоятельно и бесконтрольно применяют некоторые антипиретики, что обусловливает заметное число побочных явлений, от легкой степени до очень тяжелых осложнений. Последние два–три десятилетия данные о токсичности жаропонижающих средств были уточнены в широких многоцентровых исследованиях, что позволило исключить некоторые из них из арсенала педиатрических средств или применять их по строгим показаниям. Решением президиума Фармакологического государственного комитета РФ от 25.03.1999 года ацетилсалициловая кислота противопоказана при острых респираторных вирусных заболеваниях и ветряной оспе у пациентов моложе 15 лет из-за опасности развития синдрома Рея. Учитывая, что большинство случаев лихорадочного повышения температуры тела у детей потенциально связаны с генерализованной вирусной инфекцией, применение ацетилсалициловой кислоты у детей в подобных ситуациях вообще нецелесообразно.
Еще одной важной особенностью отечественного здравоохранения является широкое применение метамизола натрия (анальгина) вообще и в детской практике в частности. В большинстве экономически развитых государств метамизол натрия либо запрещен, либо его применение существенно ограничено, что в первую очередь касается применения у детей. Напротив, отличительной особенностью стран Восточной Европы, а также стран постсоветского пространства является необоснованно широкое применение метамизола натрия. Можно допустить, что в терапии неотложных состояний у детей метамизол натрия еще может сохранять свое значение, однако его применение в иных случаях, тем более в таблетированной и суппозиторной форме у детей, крайне нежелательно.
В последние годы в нашей стране все более широко в качестве антипиретиков у детей стали применяться препараты, содержащие нимесулид. Однако данный препарат, как и метамизол натрия, либо запрещен к производству и ввозу, либо вообще не регистрировался в большинстве экономически развитых стран. Например, нимесулид никогда не получал одобрения со стороны FDA (U.S. Food and Drug Administration) и, следовательно, не использовался на территории США. Больше всего нареканий вызывает безопасность нимесулида и его потенциальная способность вызывать у детей фульминантный гепатит. Распространенное применение нимесулида у детей в качестве антипиретика породило широкие дискуссии об обоснованности данной практики среди отечественных педиатров. Основными защитниками нимесулида выступают специалисты ревматологи, имеющие опыт хронического применения данного препарата и отмечающие приемлемый профиль его безопасности. Однако большинство специалистов в области педиатрии рекомендуют больше прислушиваться к общемировому, и гораздо более обширному, опыту применения нимесулида, в том числе к описаниям случаев смерти детей от токсического гепатита связанного с назначением данного препарата. Пока нельзя сказать, кто из дискутирующих сторон больше прав, можно лишь напомнить, что в нашей стране нимесулид разрешено применять в качестве антипиретика только у детей старше 2 лет.
Однако если взять вместе все случаи назначения ацетилсалициловой кислоты, нимесулида и метамизола натрия (в домашних, амбулаторных условиях), то они существенно проиграют «двум китам» антипиретической терапии у детей в нашей стране – ибупрофену и парацетамолу.
Одним из наиболее часто назначаемых у детей с лихорадкой препаратов является парацетамол. Рекомендация применять его у детей как антипиретик выбора присутствует даже в протоколах ВОЗ. Однако позиции «лидера» в последнее время серьезно пошатнулись. Причина подобного явления кроется в результатах международного многоцентрового исследования ISAAC (The International Study of Asthma and Allergies in Childhood), обнаружившего связь между применением парацетамола у детей первых лет жизни и увеличением частоты атопических заболеваний в будущем. Ранее же считалось, что все препараты, применяемые у детей с лихорадкой и относящиеся к группе нестероидных противовоспалительных средств, потенциально опасны у пациентов с бронхиальной астмой, и как альтернатива их применению рекомендовался парацетамол. Парацетамол также может вызвать токсический гепатит, однако подобный вариант побочного действия, как правило, связан с передозировкой.
Ибупрофен традиционно является одним из лидеров антипиретической и анальгетической терапии не только у детей, но и у взрослых. Являясь классическим представителем группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), ибупрофен, однако, имеет гораздо лучший профиль безопасности, чем многие другие представители данной группы. Ибупрофен имеет три основных направления действия: боль, воспаление и лихорадочное повышение температуры тела. Действие препарата реализуется через блокаду синтеза фермента циклооксигеназы, причем неселективного блокирования. Данный процесс происходит как в центральной нервной системе, так и в тканях и органах, в отличие от парацетамола, действующего только в ЦНС. Изучение эффектов действия ибупрофена продолжается, и появляются новые интересные данные. Так, было показано, что ибупрофен способствует повышению синтеза эндогенного интерферона, то есть усиливает противовирусную защиту при развитии инфекции. В сравнительных исследованиях ибупрофена с другими представителями НПВС и парацетамолом было показано, что при назначении препаратов в сопоставимых дозах ибупрофен проявляет большую антипиретическую и анальгетическую эффективность. Немаловажно, что длительность антипиретического действия ибупрофена также выгодно отличает его от парацетамола [3].
Ибупрофен «появился на свет» в 1962 году в лабораториях компании Boots, став изначально рецептурным препаратом под названием Бруфен. Имея «за плечами» почти полувековую и незапятнанную репутацию, пройдя огромное количество клинических испытаний и проверку временем, ибупрофен по праву занимает одно из лидирующих мест среди нестероидных противовоспалительных средств, которые применяются в том числе у детей с лихорадкой. Безопасность препарата была подтверждена на его родине, в Англии, и в 1983 году из разряда рецептурных ибупрофен «перешел в стан» OTC (over the counter), то есть безрецептурных лекарственных средств, получив новое название Нурофен. Отметим, что именно Нурофен является оригинальным препаратом, содержащим ибупрофен. В нашей стране, как и в большинстве стран мира, Нурофен является безрецептурным лекарственным средством, имеющим множество форм выпуска как для энтерального, так и для местного применения. Наиболее удобными для применения в детской практике являются суспензия и суппозитории Нурофен для Детей. Суспензии выпускаются с апельсиновым и клубничным вкусом и содержанием ибупрофена 100 мг в 5 мл. Нурофен для Детей используется не только при повышении температуры тела, но и при различных видах боли слабой и умеренной интенсивности. Важно, что у детей нередки случаи, когда и антипиретический, и обезболивающий, и противовоспалительный эффект Нурофена оказываются одновременно востребованными. Например, при остром среднем отите на фоне ОРЗ.
Нурофен для Детей сочетает в себе не только высокую жаропонижающую, обезболивающую и противовоспалительную эффективность, но и высокий профиль безопасности применения и может быть рекомендован как средство выбора для детей с лихорадкой и болью.
Таблица
Режим дозирования препарата «Нурофен для Детей» для приема внутрь
| Возраст ребенка | Однократная доза | Частота приема в сутки | Максимальная суточная доза |
| 3–6 месяцев | 50 мг (2,5 мл) | 3 | 150 мг |
| 6–12 месяцев | 50 мг (2,5 мл) | 3–4 | 200 мг |
| 1–3 лет | 100 мг (5 мл) | 3 | 300 мг |
| 4–6 лет | 150 мг (7,5 мл) | 3 | 450 мг |
| 7–9 лет | 200 мг (10 мл) | 3 | 600 мг |
| 10–12 лет | 300 мг (15 мл) | 3 | 900 мг |
Нурофен для Детей рекомендуется назначать в разовой дозе из расчета 5–10 мг на 1 кг массы тела. Подобный расчет не всегда просто провести родителям, поэтому к препарату прилагается специальная таблица, позволяющая определить объем Нурофена для Детей для однократного приема.
Нурофен для Детей отпускается из аптек без рецепта врача.
После приема внутрь Нурофен быстро всасывается из ЖКТ, Сmax достигается примерно через 45 минут, однако жаропонижающая и обезболивающая эффективность препарата проявляется уже через 15–30 минут после приема через рот. Период полувыведения составляет 2–3 часа. Клинические исследования продемонстрировали, что антипиретический эффект Нурофена может сохраняться у детей с острыми респираторными инфекциями до 8 часов.
Нурофен для Детей также выпускается в форме суппозиториев для ректального введения и содержит 60 мг ибупрофена в каждой свече. Такая лекарственная форма удобна для применения у самых маленьких пациентов. Расчет необходимой дозы проводится приближенно, но по тем же правилам, что и для суспензии – 5–10 мг на 1 кг массы тела однократно по 3–4 раза в сутки. Нурофен для Детей в суппозиториях может быть средством выбора в клинических ситуациях, когда прием лекарств через рот затруднен или невозможен (рвота, отсутствие сознания у ребенка с фебрильными судорогами). Свечи также могут стать хорошей альтернативой у детей с высокой и полифакториальной аллергической настроенностью.
Необходимо отметить, что Нурофен, независимо от формы выпуска, хорошо переносится детьми, побочные эффекты редки и связаны либо с индивидуальной непереносимостью компонентов различных лекарственных форм, либо с передозировкой препарата. Ибупрофен, в отличие от парацетамола, даже при значительном превышении рекомендованных доз не вызывает необратимых повреждений органов (в том числе и печени).
Таким образом, у детей с болевым и лихорадочным синдромом в клиническом течении основного заболевания средством выбора симптоматического и патогенетического лечения может стать Нурофен для Детей, имеющий высокий уровень эффективности и безопасности применения.
Список литературы находится в редакции.
Сведения об авторе:
Светлана Петровна Гусева, педиатр, заместитель главного врача по лечебной работе Областной детской клинической больницы, г. Курск
Антипиретики. Как их выбрать и как применять
Опубликовано в журнале:
«Практика педиатра», февраль 2011, с. 58-60
В.К. Таточенко, главный научный сотрудник НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН, заслуженный деятель науки РФ, профессор, д-р мед. наук
Каждый ребенок хотя бы один раз в год страдает лихорадочным заболеванием, и практически все температурящие дети получают жаропонижающие (часто зря). Это отражает представление многих родителей об опасности высокой температуры, а также желание врача сделать назначение, эффект которого будет очевиден.
Поскольку ликвидация лихорадки не влияет на течение болезни, стремление во что бы то ни стало нормализовать температуру говорит лишь о слабом или неправильном представлении о том, что такое лихорадка.
Особенности лихорадки
Повышение температуры тела, сопровождающее большинство инфекций, часто называют лихорадкой – это результат повышения уровня терморегуляции в гипоталамусе под влиянием интерлейкина-1, а также интерлейкина-6, ФНО-альфа, ИФН-альфа, ИФН-гамма. Однако термин «лихорадка» не является синонимом любого повышения температуры тела, например, при перегревании или ряде метаболических расстройств повышение температуры не связано с терморегуляцией, при этом оно обозначается как гипертермия.
Лихорадка играет защитную роль, она снижает способность к размножению многих микроорганизмов, стимулирует иммунный ответ, в частности, у грудных детей, переключая его с Тh-2 на Тh-1 тип, необходимый для адекватной продукции IgG антител и клеток памяти. Под влиянием лихорадки усиливается синтез интерферонов, повышается бактерицидность полинуклеаров и реакция лимфоцитов на митоген.
Отрицательные эффекты лихорадки сказываются при температуре тела ближе к 41 °C: (ее обозначают как гиперпирексию) из за повышения метаболизма, потребления О2 и потерь жидкости. Здоровый ребенок переносит эти эффекты легко, хотя и испытывая дискомфорт; но у детей патологией лихорадка может значительно ухудшать состояние (вызвать отек мозга, судороги, сердечную декомпенсацию). Гиперпирексия наблюдается редко, с частотой 1 случай на 1270 посещений врача [1]. В целом опасности, связанные с лихорадкой преувеличены, при большинстве инфекций максимум температуры устанавливается в пределах 39,5–40,0 ⪚C, что не грозит стойкими расстройствами здоровья для ребенка старше 2–3 месяцев.
Показания к снижению температуры
У ранее здоровых детей в возрасте старше 3 месяцев:
Выбор антипиретиков
Основное действие жаропонижающих средств – снижение установочной точки терморегуляции в гипоталамусе, они не сокращают общей длительности лихорадочного периода, но удлиняют период выделения вирусов. Их выбор следует основывать не на «силе их действия» (оно зависит от дозы), а на их безопасности с учетом того, что жаропонижающие препараты – наиболее широко используемые у детей средства.
Антипиретик должен быстро снижать температуру, по крайней мере, на 1 °С, для детей он должен быть в жидкой форме и в виде суппозиториев, редко вызывать побочные эффекты, а также иметь возможно больший разрыв между терапевтической и токсической дозой. Этим параметрам в настоящее время удовлетворяют всего два препарата – парацетамол и ибупрофен.
Мнения о менее сильном действии оральных жаропонижающих по сравнению с метамизолом натрия связаны с использованием неэквивалентных доз препаратов. Они были опровергнуты в недавно проведенном рандомизированном исследовании в г. Санкт-Петербурге: в рекомендованных дозах введение внутрь парацетамола, ибупрофена или внутримышечно метамизола натрия вызывало сходный эффект, понижая температуру через 60 минут в среднем на 1,3 °С с уровня 39,5 °С (39,2–40,2 °С,) до 38,2 °С (37,4–38,8 °С) [2].
Препараты и дозировки
Парацетамол (Эффералган для детей; компания Санофи Авентис) – жаропонижающее средство первого выбора в детском возрасте. Препарат выпускается в разных лекарственных формах: раствор для приема внутрь и свечи; при этом предусмотрены дозировки для детей любого возраста (табл. 1) Раствор Эффералган для детей (30 мг/мл) не содержит аллергизирующих добавок и может добавляться в детские смеси, молоко или соки. Наличие мерной ложки позволяет точно дозировать препарат для детей разного возраста (3 месяца – 12 лет) и веса. Действие раствора наступает в течение 30–60 минут и продолжается 4 часа и более.
| Возраст | Масса тела, кг | Метка на мерной ложке (мг парацетамола/объем раствора) |
| 1–3 мес | По рекомендации врача | |
| 3–5 мес | 6–8 | 6 (90 мг/3 мл) |
| 5 мес–1 год | 8–10 | 8 (120 мг/4 мл) |
| 1–2 года | 10–12 | 10 (150 мг/5 мл) |
| 2–3 года | 12–14 | 12 (180 мг/6 мл) |
| 3–4 года | 14–16 | 14 (210 мг/7 мл) |
| 4–6 лет | 16–20 | 16 (240 мг/8 мл) |
| 6–7 лет | 20–22 | 16 + 4 (300 мг/10 мл) |
| 7–8 лет | 22–24 | 16 + 6 (330 мг/11 мл) |
| 8–9 лет | 24–26 | 16 + 8 (360 мг/12 мл) |
| 9–10 лет | 26–28 | 16 + 10 (390 мг/13 мл) |
| 10–11 лет | 28–30 | 16 + 12 (420 мг/14 мл) |
| 11–12 лет | 30–32 | 16 + 14 (450 мг/15 мл) |
Более продолжительное (но наступающее позже – через 2–3 часа) действие оказывает Эффералган в свечах. Свечи по 80 мг предназначены для детей 3–5 месяцев весом 6–8 кг, по 150 мг – для детей 6 месяцев – 3 года весом 10–14 кг, а по 300 мг – детям 5–10 лет весом 20–30 кг. Наличие оральной формы и свечей у препарата Эфферелган для детей позволяет их комбинировать в зависимости от клинической ситуации. Так, для быстрого снижения температуры можно использовать препарат в растворе, а следующую дозу ввести в виде свечи через 2–3 часа. Это обеспечит более длительное жаропонижающее действие.
Ибупрофен. Рекомендуемая доза 6–10 мг/кг (20–40 мг/кг/сут). Препарат можно вводить ректально (свечи по 60 мг для детей). Ибупрофен не рекомендуется для детей в возрасте до 3 месяцев (с массой тела менее 7 кг), а также у больных ветряной оспой (опасность стрептококкового фасциита). Надо отметить, что ибупрофен при сопоставимой эффективности дает больше побочных явлений (диспептических, желудочных кровотечений, снижения почечного крово тока и др.), чем парацетамол: 6% против 20% в больших сериях наблюдений [4]. С учетом этого ряд национальных педиатрических обществ рекомендует применять ибупрофен как жаропонижающее средство второго выбора при инфекциях с выраженным воспалительным компонентом или при повышенной температуре, сопровождающейся болевыми реакциями.
Список литературы находится в редакции
ОТС анальгетики-антипиретики для приема внутрь: механизм действия и профиль безопасности
Представлены литературные данные по изучению механизмов действия, побочных эффектов, лекарственных взаимодействий и практического применения анальгетиков-антипиретиков безрецептурного отпуска, таких как ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, метамизол, пар
The article presents the literature data on the mechanisms of action, side effects, drug interactions and practical application of analgesic-antipyretics over-the-counter, such as acetylsalicylic acid, ibuprofen, metamizol, paracetamol.
Анальгетики-антипиретики (АА) являются одними из наиболее часто используемых препаратов в мире. Лидирующее место по продажам занимают препараты безрецептурного отпуска (OTC-препараты, over-the-counter, ОТС-АА): ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, метамизол, парацетамол. Эти анальгетики используются для симптоматического лечения головной, зубной боли, дисменореи, снижения температуры и т. д.
Как терапевтический, так и побочные эффекты АА связаны с ингибированием ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, циклооксигеназы (ЦОГ) [1]. В результате этого метаболизма под влиянием ЦОГ из арахидоновой кислоты образуются простагландины, а под влиянием другого фермента, липоксигеназы, — лейкотриены (рис.) [2]. Простагландины являются основными медиаторами воспаления, т. к. они [3]:
_575.gif)
Простагландины не только вовлечены в процесс воспаления как одни из его медиаторов, но и играют важную роль в функционировании желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, почек и других жизненно важных органов и систем [4]. Ингибируя биосинтез простагландинов, АА не только приводят к уменьшению воспалительной или болевой реакции, но и к развитию побочных реакций со стороны указанных систем. Не так давно стали появляться сообщения еще об одном свойстве АА — их противоопухолевой активности [5]. Так, показано снижение риска развития карциномы прямой кишки и пищевода при регулярном длительном применении Аспирина [6, 7].
В настоящее время выделяют три изоформы ЦОГ — ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3. ЦОГ-1 является конститутивной, обладает функциональной активностью структурного фермента, постоянно присутствует в клетках, катализируя образование простагландинов, регулирующих физиологические функции в различных органах, например в слизистой оболочке желудка и бронхов, в почках. ЦОГ-2 является индуцируемой изоформой, поскольку она начинает функционировать и ее содержание увеличивается на фоне воспаления. Уровень ЦОГ-2 в нормальных условиях низкий и возрастает под влиянием цитокинов и других противовоспалительных агентов. Считается, что именно ЦОГ-2 принимает участие в синтезе «провоспалительных» простагландинов, потенциирующих активность медиаторов воспаления, таких как гистамин, серотонин, брадикинин [8]. В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие АА обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а побочные реакции — ЦОГ-1. ЦОГ-3 функционирует в структурах ЦНС. Проведенные исследования показали, что активность этого фермента ингибируется жаропонижающими препаратами, такими как парацетамол, фенацетин, антипирин, анальгин. Таким образом, ингибирование ЦОГ-3 может представлять основной центральный механизм, с помощью которого эти препараты уменьшают боль и, возможно, лихорадку [9].
Разработанные селективные ингибиторы ЦОГ-2 имеют достоверно меньшие побочные эффекты, чем неселективные АА, однако они не относятся к препаратам безрецептурного отпуска. Принципиально иной механизм действия, чем у других ОТС-АА, имеет парацетамол, который уже в небольших дозах селективно ингибирует изоформу ЦОГ-3 в структурах ЦНС и не влияет на ЦОГ в периферических тканях, что выгодно отличает этот препарат от других АА по профилю терапевтической безопасности и побочным эффектам [10]. В частности, препарат не обладает ульцерогенным действием, не провоцирует развитие бронхоспазма, не дает антиагрегантного или токолитического действия, однако противовоспалительный эффект у него практически отсутствует.
Побочные эффекты АА
АА имеют ряд достоверно зарегистрированных побочных эффектов:
Относительный риск развития побочных эффектов АА различен (табл. 1). Как следует из данных таблицы, наименьшим риском развития побочных эффектов обладает парацетамол. Метамизол наиболее часто вызывает развитие агранулоцитоза, что послужило поводом к запрету его использования в большинстве стран мира. Обычно у АА среди побочных эффектов первое место по частоте возникновения занимают язвы органов желудочно-кишечного тракта (в первую очередь желудка) и кровотечения из них. По данным гастроскопии частота изъязвления органов желудочно-кишечного тракта на прием АА может достигать 20% [12].
.gif)
Развитие ульцерогенного эффекта АА связано с подавлением активности ЦОГ-2, локализованной в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. В результате снижается биосинтез простагландинов, что приводит к уменьшению продукции бикарбонатов и слизи и повышению секреции и обратной диффузии ионов водорода [14]. Наиболее часто эти побочные эффекты встречаются у пациентов групп риска:
Разработанные быстрорастворимые или энтерорастворимые формы ацетилсалициловой кислоты должны были снизить частоту возникновения язв органов желудочно-кишечного тракта. Однако проведенные клинические испытания не выявили достоверного уменьшения частоты встречаемости данного побочного эффекта [15]. Вероятно, наблюдаемый результат связан с ингибированием ЦОГ слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта не только при местном действии АА, но при их персистенции в крови.
Самым тяжелым осложнением при применении ОТС-АА является гематотоксичность. Применение метамизола в 16 раз повышает риск развития агранулоцитоза. Поэтому в более чем 20 странах мира его использование запрещено. Однако до настоящего времени препарат используется в РФ. Вместе с тем существует мнение, что риск развития метамизол-индуцированного агранулоцитоза преувеличен, а наиболее серьезным побочным эффектом указанного препарата является его кардиотоксическое действие [16].
Редким, но тяжелым побочным эффектом при применении ацетилсалициловой кислоты является синдром Рея. Он характеризуется тяжелой энцефалопатией и жировой денегерацией печени. Обычно он возникает у детей (с пиком частоты встречаемости в 6 лет) после перенесенных вирусных инфекций [17]. При развитии синдрома Рея отмечается высокая летальность, которая может достигать 50%.
Влияние на сердечно-сосудистую систему
Многочисленными исследованиями было установлено, что кратковременное использование АА не представляет значительного риска развития артериальной гипертензии или роста сердечно-сосудистых заболеваний у здоровых лиц. Тем не менее, применение всех АА, кроме парацетамола, достоверно повышает риск развития сердечной недостаточности у пациентов с артериальной гипертензией и пожилых людей [18, 19].
Все ОТС-АА, кроме парацетамола, влияют на свертываемость крови, однако этот эффект вариабелен. Аспирин более селективен по отношению к ЦОГ-1, чем к ЦОГ-2, поэтому в низких дозах он селективно ингибирует образование тромбоксана А2, не влияя на биосинтез простагландина I2. Кроме того, в отличие от других АА, Аспирин более избирателен по отношению к тромбоцитарной ЦОГ-1. Его действие в малых дозах основано на селективном ингибировании синтеза тромбоксана, что, соответственно, снижает агрегацию тромбоцитов. Благодаря этому свойству Аспирин достоверно снижает вероятность развития внезапной сердечной смерти, инфаркта миокарда и инсульта среди пациентов группы риска [20].
В отличие от Аспирина, другие «традиционные» АА ингибируют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, т. е. биосинтез как тромбоксана А2, так и простагландина I2. Наличие влияния этих препаратов на профилактику тромбоза не установлено.
Блокируя биосинтез простагландинов в почках, все ОТС-АА, кроме парацетамола, влияют на водно-электролитный баланс и могут оказывать гипертензивное действие. Кроме того, из-за влияния на почечный биосинтез простагландинов резко возрастает вероятность взаимодействия АА с β-адреноблокаторами, диуретиками, ингибиторами АПФ и другими гипотензивными препаратами.
Влияние на дыхательную систему
Влияние на дыхательную систему АА наблюдается у лиц с т. н. аспириновым вариантом бронхиальной астмы [21]. Патогенез заболевания связан с ингибированием ЦОГ-2 бронхов под влиянием всех ОТС-АА, кроме парацетамола. В результате повышается биосинтез лейкотриенов, вызывающих развитие приступов экспираторного диспноэ. Данный эффект наиболее выражен у ацетилсалициловой кислоты. Заболевание характеризуется триадой признаков:
Аспириновая астма может сочетаться с атопической, но может протекать и изолированно. Чаще данное заболевание встречается в возрасте 30–50 лет. Женщины болеют чаще мужчин. Частота встречаемости аспириновой астмы может достигать 40% заболеваний бронхиальной астмой.
Побочные реакции со стороны кожных покровов
Нестероидные противовоспалительные средства способны вызывать или усиливать псориаз. При этом нет четкой связи между применением Аспирина и возникновением псориаза и псориатического артрита. Однако длительное применение парацетамола и других АА (за исключением Аспирина) может повысить риск развития псориаза и псориатического артрита [22].
Кроме того, нередки негативные реакции при применении АА в виде крапивницы/отека Квинке, хотя на парацетамол указанные реакции встречаются довольно редко [23].
Применение АА во время беременности
Классические неселективные ингибиторы ЦОГ, включая Аспирин, не увеличивают риск врожденных пороков развития в организме человека. Однако применение их во второй половине беременности может повлиять на беременность и плод в связи с тем, что ингибиторы простагландинов оказывают сосудистые эффекты, в частности, могут вызвать сужение у плода ductus arteriosus и снижение почечного кровотока. Поэтому лечение ингибиторами ЦОГ необходимо прекращать на 32-й неделе беременности. Способность АА тормозить овуляцию и индуцировать выкидыш все еще находится в стадии обсуждения [24].
Наиболее безопасным анальгетиком для беременных является парацетамол [23].
По сравнению с другими АА парацетамол имеет наиболее широкий диапазон терапевтической безопасности и наименьшее число побочных эффектов. Он не вызывает язвообразования, не обладает токолитическим действием, не влияет на сердечно-сосудистую систему, не угнетает костно-мозговое кроветворение, не вызывает развитие бронхоспазма, хорошо переносится во время беременности, аллергические реакции возникают редко [23]. Однако у парацетамола есть побочное действие, не характерное для других АА. Это гепатотоксический эффект, возникающий при передозировке препарата, связанный с тем, что он не успевает связываться с глюкуроновой кислотой [25].
Из-за наиболее широкого профиля терапевтической безопасности парацетамола именно он является препаратом первого выбора при лечении лихорадочных состояний у детей. Его назначают в разовой дозе 10–15 мг/кг и суточной — до 60 мг/кг [26].
Взаимодействия ОТС-АА
В целом для ОТС-АА обычно характерно наличие небольшого количества лекарственных взаимодействий (табл. 2). Наименьшим числом лекарственных взаимодействий характеризуется парацетамол, наибольшим — ацетилсалициловая кислота. Основные ее взаимодействия связаны с изменением рН мочи, что приводит к нарушению элиминации многих лекарственных препаратов.
_575.gif)
Используемые дозировки, алгоритм выбора препаратов
Как следует из приведенных в статье данных, в качестве препарата первого выбора в качестве жаропонижающего ОТС-НПВС может рассматриваться парацетамол, т. к. данный препарат с меньшей вероятностью вызывает побочные эффекты, чем другие препараты данной группы, что связано с особенностями его механизма действия (избирательное ингибирование ЦОГ в ЦНС). Кроме того, препарат имеет наименьшее число лекарственных взаимодействий и может использоваться даже в детском возрасте.
В последние годы произошел пересмотр обычно применяемых доз парацетамола. Традиционно у взрослых препарат назначается в дозе 500–650 мг на 1 прием per os, 3–4 приема в сутки. Однако недавно появилось сообщение о результатах исследования, проведенного на 500 пациентах. Было показано, что разовая доза препарата в 1 г эффективнее, чем 650 мг. При этом при назначении препарата 4 раза в сутки частота встречаемости побочных эффектов была одинаковой [27]. Таким образом, может быть рекомендована следующая схема приема парацетамола: 1 г на прием, 4 приема в сутки.
При неэффективности применения парацетамола или его непереносимости следующим препаратом выбора среди ОТС-АА является ибупрофен [28]. Во многих исследованиях показано, что безопасность и эффективность ибупрофена сравнима с таковой у более новых АА (коксибов), особенно при длительном применении (более 6 месяцев). Кроме того, при боли легкой и умеренной тяжести ибупрофен часто был эффективнее парацетамола и как анальгетик, и как антипиретик [29]. Обычно у взрослых препарат применяется в дозе по 400–600 мг per os 3–4 раза в сутки.
При неэффективности или непереносимости ибупрофена перорально назначают ацетилсалициловую кислоту или метамизол в дозе 500–1000 мг 2–3 раза в день или 250–500 мг 2–3 раза в день соответственно.
Литература
* ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
** ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва