антиэметическая терапия что это

Основные вопросы больных по химиотерапии

Н.В ПАЩЕНКО, заведующий отделением МЦ ЦБ кандидат медицинских наук

Е.Б. ШАХНОВИЧ, врач-онколог ФГУЗ ЦМСЧ №119, ФМБА России МСЧ № 4

Несмотря на все достижения медицины, диагноз злокачественного онкологического заболевания, в общей немедицинской лексике — рак, остается самым психологически неприемлемым диагнозом, вызывающим чувство страха и безысходности у больного.

Лечение онкологической патологии включает в себя ряд методик, таких как оперативное лечение, лучевая терапия, противоопухолевое лечение и многие другие. Как правило, противоопухолевое лечение в немедицинской лексике называют химиотерапией, хотя данное понятие включает в себя ряд различных препаратов, это непосредственно химиотерапия (применение цитостатических препаратов), гормонотерапия, иммунотерапия, таргетная терапия и т.д. Препараты данных групп могут применяться как в сочетании с лучевой терапией, оперативным лечением, так и в сочетании между собой, что называется комбинированным, или комплексным лечением.

В настоящей статье мы постараемся ответить на основные вопросы, возникающие практически у всех больных, которым назначается лечение химиотерапией.

Как химиопрепараты «путают» клетки

Основная задача противоопухолевой терапии — приостановить рост опухоли, уменьшить ее размер, клинические проявления болезни, а в наиболее благоприятном случае — привести к ее полному уничтожению. Для каждого вида опухоли существует свой набор и сочетание препаратов, и каждый пациент имеет свою индивидуальную чувствительность и развитие осложнений при химиотерапии, поэтому никогда не следует ориентироваться на других больных, получающих противоопухолевое лечение.

Механизм цитостатических препаратов основан на том, что данные вещества выделяют быстро делящиеся клетки организма (клетки опухоли), встраиваются в процесс жизнедеятельности опухолевых клеток, чаще всего в процесс деления, и приводят к гибели злокачественных клеток. Как правило, назначается несколько цитостатических препаратов с целью различного воздействия на жизнедеятельность опухолевой клетки, что называется схемой лечения. Каждый из препаратов имеет свой механизм действия и вследствие этого различные виды токсичности.

В процессе создания и изучения схем лечения подбираются препараты с различным механизмом действия и токсичностью, т.е. по возможности исключается перекрестная (одинаковая) токсичность, что повышает переносимость схемы лечения и эффективность.

Особенностью химиотерапевтического лечения является его длительность и повторяемость, в зависимости от механизма действия препаратов. В период перерыва между курсами больной подвергается воздействию препарата, повторное введение служит для создания оптимальной концентрации препарата в крови с целью максимального воздействия на опухоль. Дозы химиопрепаратов строго индивидуальны для каждого больного и рассчитываются с учетом роста и веса больного (площади поверхности тела).

Но ведь в организме человека, кроме быстро делящихся клеток опухоли, существуют и нормальные клетки с быстрым делением согласно их функции. К ним относят клетки волосяных фолликулов, костного мозга (клетки–предшественники гемопоэза), эпителий кишечника, репродуктивные клетки и т.д. Химиопрепараты «путают» данные клетки с клетками злокачественной опухоли, что приводит к возникновению осложнений: выпадение волос (алопеция), снижение уровня лейкоцитов (лейкопения, нейтропения), тошнота и рвота, жидкий стул (диарея), стоматиты и т.д.

Тяжелейший психологический фактор

Алопеция (выпадение волос) не самое важное для здоровья больного явление, однако вызывающее первый вопрос об осложнениях при проведении химиотерапии, т.к. является психологически тяжелым фактором, особенно для молодых женщин. Выпадение волос вызывается не всеми химиопрепаратами. Но если больному предстоит профилактическое лечение после удаления молочной железы по поводу рака с применением Доксорубицина, Адриамицина, ожидается тотальное выпадение волос.

Как правило, максимальное выпадение волос начинается на 10—14 день от момента введения химиотерапии. В данном случае рекомендуется с целью соблюдения личной гигиены при первых признаках выпадения удалить волосы (побрить голову). Алопеция обратима, восстановление волосяного покрова начинается после окончания химиотерапии приблизительно через 2—3 недели. Рост волос очень быстрый и по нашим наблюдениям увеличивается густота роста, возможно изменение цвета и появление вьющегося роста волос.

Не самое опасное, но частое проявление

Тошнота и рвота являются не самым опасным, но часто встречающимся и наиболее тягостным проявлением токсического действия химиопрепаратов. Различают острую тошноту и рвоту, отсроченную и рвоту ожидания.

Острая тошнота и рвота развивается в течение 24 часов от введения химиопрепаратов. Отсроченная тошнота и рвота возникают более чем через 24 часа от проведения лечения и могут продолжаться несколько дней. Рвота ожидания возникает, как правило, перед повторным курсом химиотерапии при длительном лечении химиотерапией и носит психогенный характер. Рвоту ожидания может вызвать сама мысль о предстоящей накануне химиотерапии, вид больницы, процедурной, специфические запахи и т.д.

Основной механизм возникновения острой рвоты — это активация 5-НТ3 рецепторов, которые находятся в головном мозгу, нейронах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), блуждающем нерве под воздействием серотонина, вырабатываемого в клетках верхних отделов кишечника. С целью купирования данного осложнения фармакология предлагает достаточный спектр препаратов как в виде растворов, так и таблетированных форм и свечей. В практике российских врачей наиболее распространены такие препараты, как Зофран (Латран, Эмисет) в виде таблеток, инъекций или свечей, Навобан в виде капсул и растворов, Китрил в виде таблеток и растворов (препараты расположены по мере увеличения их эффективности).

С целью увеличения антиэметического эффекта данных препаратов дополнительно используются гормоны глюкокортикоиды, наиболее часто дексаметазон, который кроме своего антиэметического (противорвотного) действия несет на себе противоаллергические функции при химиотерапии. Выбор противорвотной терапии зависит от вида химиопрепаратов, которые подразделяются на высокоэметогенные, среднеэметогенные и низкоэметагенные.

Тошнота и рвота психогенного характера

Изначально назначение антиэметогенной терапии проводится исключительно из опыта врача, далее при установлении индивидуальной реакции противорвотная терапия может быть изменена в сторону усиления при недостаточном эффекте. Время введения и способ введения препарата определяются инструкцией по применению. Действие антиэметических препаратов в среднем составляет 8—12 часов, эффективность через 48 часов после введения химиотерапии прекращается и не имеет смысла, поэтому с целью профилактики и купирования отсроченной рвоты мы рекомендуем применение церукала, при сильно выраженной тошноте или рвоте введение дексаметазона.

Все препараты группы антагонистов 5-НТ3 действуют на активность кишечника и могут вызывать запоры, реже диарею. С целью снижения токсических реакций антиэметиков необходимо четко соблюдать интервалы между приемами и максимально разрешенные дозы. Предварительную тошноту и рвоту антиэметики не предотвращают, т.к. она носит психогенный характер, основными препаратами, применяемыми при предварительной тошноте или рвоте, являются седативные (успокаивающие средства), подбираемые строго индивидуально. Основным осложнением рвоты является обезвоживание организма, что может привести к сердечной недостаточности вследствие нарушения электролитного баланса, возникновению тромбозов вен. При появлении данного осложнения рекомендуется обильное питье с содержанием минеральных солей. При выраженной рвоте более 4—5 раз в сутки в течение более 2 дней следует обратиться к врачу с целью восстановления электролитного баланса путем внутривенного введения электролитов.

Среди больных бытует мнение

Питание больных во время химиотерапевтического лечения не требует соблюдения какой-либо диеты и сохраняется типичным для повседневного рутинного питания больного. Тем не менее необходимо соблюдать диету, рекомендованную при сопутствующих заболеваниях, например сахарном диабете, язве желудка, холецистите и др.

Среди больных бытует мнение, что употребление продуктов, содержащих глюкозу, способствует росту опухоли или, что употребление молока и кисломолочных продуктов способствует распространению рака молочной железы. Но эти утверждения не соответствуют действительности.

При введении химиопрепаратов может возникать резкая болезненность, чувство жжения в месте инъекции или по ходу вены, что обусловлено неблагоприятным воздействием химиопрепаратов на эндотелий сосудов. При возникновении данных ощущений следует дополнительно «промыть» сосуд физиологическим раствором после завершения химиотерапии.

Повторное введение химиотерапии может вызвать развитие флебитов и флебосклероза вен конечности. С целью профилактики данных осложнений требуется соблюдение правил разведения препаратов и длительности их введения согласно инструкции. В качестве дополнительного лечения необходимо применять спиртовые или полуспиртовые компрессы на область инъекции, мази, содержащие антикоагулянты.

При недостаточном развитии поверхностных периферических вен верхних конечностей, проведении длительных инфузий 5-фторурацила, ожидаемой длительной повторной химиотерапии возможна установка внутривенозного порта, который позволяет проводить лечение без использования периферических вен конечностей.

Следует избегать введения химиотерапии в руку со стороны оперативного удаления молочной железы, т.к. это может усилить явления лимфостаза, забор крови из данной руки вполне допустим.

Можно ли иметь детей после химиотерапии?

При введении химиопрепаратов возможно ятрогенное осложнение: некрозы подкожной клетчатки при попадании препарата под кожу. Возникновение данных осложнений зависит от практических навыков медицинского работника, проводящего введение препарата. Возникающие некрозы характеризуются быстрым распространением по подкожной клетчатке и длительным процессом регенерации тканей.

Аллергические реакции при проведении лечения могут отмечаться у 5—10% больных при применении различных химиопрепаратов, наиболее опасными в данном случае являются таксаны, которые требуют специфической пре- и постмедикации с включением больших доз глюкокортикоидов. Возникновение аллергической реакции возможно на любом этапе лечения, независимо от количества ранее проведенных аналогичных курсов химиотерапии.

Достаточно часто больных волнует вопрос о влиянии химиотерапии на сексуальные функции. Возможно снижение потенции в период проведения химиотерапии, но после окончания ее происходит полное восстановление эректильной функции.

Химиотерапия оказывает значительное воздействие на рост и развитие яйцеклетки, что может сопровождаться нарушением менструального цикла вплоть до аминореи. У женщин старше 40 лет на фоне проведения химиотерапии возможно наступление климакса, что в ряде случаев требует консультации врача-гинеколога.

Возможность иметь детей при проведении химиотерапии, как у мужчин, так и у женщин, исключена. Половые клетки имеют высокую чувствительность к химиотерапии, что может приводить к развитию генетических дефектов и рождению неполноценно развитого ребенка. За рубежом перед проведением химиотерапии у женщин репродуктивного возраста проводится предварительный тест на беременность и подписывается специальный документ о предупреждении осложнений при беременности на фоне химиотерапии.

Сложнее ответить на вопрос пациента о возможности иметь детей после лечения. Сохраняется риск повреждения генетического аппарата яйцеклетки и развития генетических дефектов у ребенка. Пациент, решивший иметь ребенка в данных условиях, обязательно должен проконсультироваться с онкологом и пройти обследование у врача-генетика.

Источник

Антиэметическая терапия что это

Самарский областной клинический онкологический диспансер, Сама

Успехи противоопухолевой лекарственной терапии в последние годы несомненны. “Генеральной линией” развития химиотерапии (ХТ) является достижение высокой эффективности в сочетании с минимальной токсичностью лечения. Снижение токсичности играет ключевую роль в улучшении качества жизни пациентов.

В течение всех лет существования цитостатической ХТ тошнота и рвота воспринимаются пациентами как наиболее тягостное осложнение лечения. Несмотря на прогресс, достигнутый за последние 20 лет, до 10 % больных отказываются от ХТ или прерывают ее преждевременно из-за развития тошноты и рвоты. Тошнота и рвота значительно ухудшают качество жизни больного и снижают его эмоциональный статус. Следствием тошноты и рвоты являются недостаточное питание, обезвоживание, нарушение водно-электролитного баланса.

Проведение успешной противорвотной (ПРТ; антиэметической) терапии является неотъемлемой и важной составляющей любой цитостатической терапии. Профессиональные сообщества онкологов уделяют пристальное внимание этой проблеме и подчеркивают большое значение информированности врачей о лучших режимах ПРТ. С 1990-х гг. регулярно проводятся международные консенсусные конференции, результатом которых является выработка регулярно обновляемых рекомендаций по оптимальной терапии тошноты и рвоты.

Тошнота и рвота, индуцированные ХТ, подразделяются на 3 группы: острая (в течение 24 часов после начала ХТ), отсроченная (возникающая через 24 часа и более после проведения ХТ) и предварительная (возникает до начала ХТ). Эметогенность обычно оценивают по способности вызывать острую тошноту и рвоту при однократном введении цитостатика. Важно внимательно оценивать степень эметогенности при пероральной цитостатической и таргетной терапии, когда препараты применяют ежедневно и различие между острой и отсроченной тошнотой и рвотой теряется.

Патогенез тошноты и рвоты

Ключевую роль в развитии острой тошноты и рвоты играет нейромедиатор серотонин (5-гидрокситриптамин – 5-НТ), высвобождение которого из энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки тонкой кишки происходит при воздействии цитостатиков. Серотонин воздействует на 5-НТ3рецепторы триггерной зоны, импульсы из которой передаются в центр рвоты центральной нервной системы, что приводит к развитию тошноты и рвоты. Большинство 5-НТ₃-рецепторов локализуется в центральных структурах мозга, на блуждающем нерве и нейронах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Большое значение имеет также воздействие на рецепторы 5-НТ4, дофаминовые рецепторы. Другим решающим механизмом развития тошноты и рвоты является стимуляция субстанцией Р нейрокининовых рецепторов 1-го типа (NK1) [1–3]. Причиной развития тошноты и рвоты также могут быть: метастатическое поражение головного мозга, метаболические нарушения, язвенные поражения слизистой оболочки ЖКТ, прием нестероидных противовоспалительных средств, опиатов, антикоагулянтов, антихолинергических средств и др.

Уровень эметогенности цитостатиков зависит от дозы и пути их введения. Было показано, что внутривенный капельный путь введения уменьшает эметогенность препаратов по сравнению с болюсным введением [4]. Тошнота и рвота также зависят от особенностей самих пациентов. Отмечено, что риск тошноты и рвоты увеличивается при недостаточном контроле предыдущей ХТ, ему наиболее подвержены женщины и больные моложе 65 лет, а также пациенты, редко употребляющие алкоголь [5, 6].

Наиболее значимым фактором, увеличивающим риск развития отсроченной рвоты, является наличие острой тошноты и рвоты. У пациентов, испытывавших рвоту в первые 24 часа после проведения ХТ, риск развития отсроченной рвоты в 3–4 раза выше по сравнению с больными, не имевшими острой рвоты [7]. После перенесения острой и отсроченной рвоты у пациента на последующих циклах может появиться рефлекторная предварительная рвота при виде палаты, медперсонала, шприца и т. п.

Hesketh P.J. и соавт. [2] предложили определять степень эметогенности, исходя из риска развития острой рвоты при использовании цитостатика в монотерапии, с учетом дозы и путей введения без антиэметической профилактики. Цитостатические средства делятся по степени потенциальной эметогенности на высокоэметогенные, среднеэметогенные, низкоэметогенные, минимально эметогенные (табл. 1 на вклейке). Следует отметить, что пероральные препараты часто назначают в течение нескольких дней или недель и степень их эметогенности указана только для начального периода приема.

Принципы антиэметической терапии, противорвотные средства

Целью адекватной ПРТ при проведении цитостатической терапии являются предупреждение и купирование острой тошноты и рвоты, предупреждение и купирование отсроченной тошноты и рвоты и предупреждение формирования рефлекторной предварительной рвоты. Для профилактики и терапии тошноты и рвоты используют антагонисты рецепторов дофамина D₂ (обычно при терапии рефрактерной тошноты и рвоты), антагонисты рецепторов серотонина 5-HT₃, кортикостероиды, блокаторы NK1.

Антагонисты 5-HT₃-рецепторов

Основной группой препаратов для профилактики и терапии острой тошноты и рвоты являются антагонисты рецепторов серотонина типа 3 (5-HT₃-рецепторов). К данной группе относятся: гранисетрон (Китрил), трописетрон, ондансетрон и не нашедший широкого применения в Российской Федерации доласетрон. Все препараты выпускаются в формах для инъекций, приема внутрь, а ондансетрон производится также в суппозиториях.

Сравнительные исследования показали, что гранисетрон превосходит ондансетрон и трописетрон по степени антагонизма в отношении 5-HT₃-рецепторов, обладает большей селективностью к 5-HT₃-рецепторам, в то время как ондансетрон и трописетрон обладают сродством и к другим рецепторам, включая 5-HT_1a, 5-HT₂, α₁-, α₂— и s-адренергические, дофаминовые D₂, опиоидные и бензодиазепиновые [8–10]. Обладая высоким сродством к 5-HT₃-рецепторам энтерохромофинных клеток, гранисетрон в отличие от ондансетрона способен блокировать высвобождение серотонина еще до его поступления в кровоток [11, 12]. В клинических исследованиях установлено, что при условии применения в биоэквивалентных дозах (табл. 2 на вклейке) гранисетрон, трописетрон и ондансетрон обладают сравнимой антиэметогенной активностью, лечебный эффект достигается в 80–90 % наблюдений при умеренно эметогенной и в 49–72 % наблюдений при высокоэметогенной терапии цисплатином [13]. Исследования показали клиническую эффективность гранисетрона у больных, не ответивших на терапию ондансетроном.

Достоинством ингибиторов 5-HT₃-рецепторов является отсутствие экстрапирамидных расстройств и влияния на функцию сердечно-сосудистой системы, печени и почек, что позволяет использовать данную группу препаратов у пациентов с сопутствующей патологией.

Принципы назначения ингибиторов 5-HT₃-рецепторов для предотвращения острой тошноты и рвоты при высокоэметогенной терапии были сформулированы на консенсусных конференциях:

Глюкокортикоиды

Механизм противорвотного действия глюкокортикоидов до конца не ясен. Предполагают, что он связан с изменением активности простагландинов в головном мозге. При лечении противоопухолевыми средствами с умеренным эметогенным риском глюкокортикоиды иногда применяют в качестве монотерапии, но чаще их используют в составе комбинаций [14]. Глюкокортикоиды уменьшают число эпизодов тошноты и рвоты или полностью их устраняют. У некоторых пациентов они также улучшают настроение и создают субъективное ощущение благополучия или даже эйфории, хотя в некоторых случаях могут, напротив, вызывать депрессию и беспокойство. В комбинации с высокими дозами метоклопрамида глюкокортикоиды способны уменьшать его побочные эффекты, например частоту эпизодов диареи.

Наиболее изученным препаратом этого ряда является дексаметазон. Кортикостероиды эффективны в виде монотерапии, но также способны потенцировать действие антагонистов 5-НТ₃-рецепторов. В ряде исследований добавление дексаметазона к гранисетрону, трописетрону и ондансетрону повышало число пациентов с полным контролем острой тошноты и рвоты при высокоэметогенных курсах ХТ на 25–30 % [15]. Внутривенно его следует вводить в течение 10–15 минут, т. к. при быстром введении могут возникать побочные эффекты: генерализованное ощущение тепла, чувство покалывания или жжения в гортани и острая транзиторная боль в области промежности или прямой кишки [16, 17]. Глюкокортикоиды нельзя использовать в течение длительного времени в связи с высоким риском развития побочных эффектов: иммуносупрессии, слабости проксимальных мышц, асептического некроза трубчатых костей, формирования катаракты, развития гипергликемии и диабета, угнетения коры надпочечников с развитием гипокортицизма, летаргии, прибавки массы тела, раздражающего действия на ЖКТ, беспокойства, изменения настроения и развития психоза. Оптимальная доза дексаметазона при использовании его в комбинации с антагонистами 5-HT₃-рецепторов у пациентов, получающих цисплатин, составляет 20 мг внутривенно. Именно эта доза была рекомендована при проведении высокоэметогенной терапии.

Селективные блокаторы NK₁-рецепторов

Сравнивая предыдущие и действующие в настоящее время рекомендации ASCO (American Society of Clinical Oncology), MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) по профилактике тошноты и рвоты, обусловленных ХТ, можно сказать, что важнейшим изменением в данной области за прошедшие 5 лет является появление принципиально нового противорвотного препарата. Предыдущие рекомендации предусматривали применение комбинации антагониста 5-НТ₃-рецептора и дексаметазона в качестве режима выбора для профилактики острой рвоты у пациентов, получающих цисплатин (и другие высокоэметогенные препараты) [1, 18, 19]. Рекомендации были изменены из-за получения данных об эффективности нового класса противорвотных препаратов, являющихся селективными блокаторами NK₁-рецепторов. Апрепитант – первый и пока единственный коммерчески доступный препарат этой группы. Является препаратом перорального приема в желатиновых капсулах, биодоступность составляет 60–65 %, эффективность не зависит от приема пищи, период полувыведения – 9–13 часов, элиминируется с калом (85 %) и мочой (5 %).

Метаболизм апрепитанта осуществляется в печени под воздействием фермента CYP3A4, при этом апрепитант является умеренным ингибитором CYP3A4, что может приводить к изменению обмена препаратов, метаболизирующихся той же системой. Апрепитант не влияет на фармакокинетику 5-HT3-антагонистов, но повышает концентрацию кортикостероидов в плазме крови в 2 раза. Именно этим продиктована необходимость снижения дозы дексаметазона на 50 % при одновременном назначении апрепитанта. В связи со способностью препарата снижать концентрацию варфарина при одновременном назначении апрепитанта и варфарина необходим регулярный контроль уровня международного нормализованного отношения.

Наиболее активно данный препарат изучали с целью предотвращения рвоты, индуцируемой введением цисплатина (высокоэметогенная терапия). В клиническом исследовании II фазы была продемонстрирована его высокая эффективность при высокоэметогенной терапии (доза цисплатина – 50–100 мг/м 2 ). Монотерапия апрепитантом была сравнимой с эффективностью 32 мг ондансетрона при контроле острой рвоты (37 и 52 % больных) и более эффективной при контроле отсроченной рвоты (72,4 и 30,4 %; р = 0,005) [20]. Ряд рандомизированных двойных слепых исследований II фазы показал, что препарат увеличивает противорвотную активность стандартной комбинации, ранее использованной для профилактики тошноты и рвоты после высокоэметогенной ХТ (антагонист 5-НТ₃-рецепторов + дексаметазон) [21, 22]. Применение препарата в дозе 125 мг перорально перед ХТ оказалось наиболее благоприятным по соотношению риск/эффективность для предотвращения острой рвоты после ХТ цисплатином [23]. В связи с этим дозы 125 мг до начала ХТ и 80 мг во 2-й и 3-й дни использовали в дальнейшем в исследованиях III фазы и рекомендовали для клинического применения. Результаты основных исследований приведены в табл. 5. Дополнительный анализ подтвердил, что добавление апрепитанта значительно увеличивает эффективность ПРТ и на протяжении последующих 5 циклов ХТ [26]. Предотвращение острой рвоты с помощью апрепитанта одновременно является профилактикой отсроченной рвоты. Комбинированный анализ этих двух исследований показал, что добавление апрепитанта к режиму профилактики отсроченной рвоты увеличивает его эффективность у больных, как имевших, так и не имевших острую рвоту [27]. У больных, имевших острую рвоту, отсроченная рвота развивалась в 85 и 68 % случаев (контрольная группа и группа апрепитанта соответственно). У пациентов без острой рвоты отсроченная рвота наблюдалась в 33 и 17 % случаев (контрольная группа и группа апрепитанта соответственно). В отсутствие острой рвоты вероятность отсроченной рвоты была на 15 % меньше (p

Читайте также: ssf пое что такое

Литература

1. Gralla RJ, Osoba D, Kris MG, et al. Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 1999;17:2971–94.

2. Hesketh PJ, Kris MG, Grunberg SM, et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J Clin Oncol 1997;15:103–9.

3. Roila F, Basurto C, Bosnjak S, et al. Randomized, double-blind, dose-finding study of dexamethasone in prrowEventing acute emesis induced by anthracyclines, carboplatin or cyclophosphamide. J Clin Oncol 2004; 22:725–29.

4. Steven M, Grunberg, Paul J. et al. Control of Chemotherapy–Induced Emesis The New England journal of medicine 1993; 329:1790–96.

5. Kaiser R, Sezer O, Papies A, et al. Patient–Tailored Antiemetic Treatment With 5–Hydroxytryptamine Type 3 Receptor Antagonists According to Cytochrome P450 2D6 Genotypes J Clin Oncol 2002;20(12):2805–2811.

6. Verna A, McDaniel RW, Nausea D. Vomiting, and retching: complex problems in palliative care. Cancer J Clin 2001;51:232–48.

7. Tavorath R, Hesketh PJ. Drug treatment of chemotherapy-induced delayed emesis. Drugs 1996;52:639–48.

8. Blower PR. A pharmacologic profile of oral granisetron. Eur J Cancer 1990;26(1):8–11.

9. Lindley C, Blower P. Oral serotonin type 3 receptor antagonist for prevention of chemotherapyinduced emesis. Am J Health Sust Pharm 2000;15:1685–97.

10. Van Wijngaarden I, Tulp MT, Soudijn W. The concept of selectivity in 5HT receptor research. Eur J Pharmacol 1990;138:301–12.

11. Gebauer A, Merger M, Kilbinger H. Modulation by 5-HT3 receptor antagonist: correlation with anti-emetic response. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1993;347:137–40.

12. Nelson Dr, Thomas DR. [3H]-BRL 43694 (granisetron), a specific ligand for 5-HT3 binding sites in rat brain cortical membranes. Biochem Pharmacol 1989;38:1693–95.

13. Perez PR. Comparasion of single-dose oral granisetron versus intravenous ondansetron in the prevention of nausea and vomiting induced by moderately emetigenic chemotherapy: dobleblinde, randomized, parallel study. J Clin Oncol 1989;16:754–60.

14. Bishop JF, Matthews JP, Wolf MM, et al. A randomised trial of dexamethasone, lorazepam and prochlorperazine for emesis in patients receiving chemotherapy. Eur J Cancer 1992;28:47–50.

15. Roila F, Tonato M, Cognetti F, et al. Prevention of cisplatin-induced emesis: a double-blind multicenter randomized crossover study comparing ondansetron and ondansetron plus dexamethasone. J Clin Oncol 1991;9:675–78.

16. Zaglama NE, Rosenblum SL, Sartiano GP, et al. Single, high-dose intravenous dexamethasone as an antiemetic in cancer chemotherapy. Oncol 1986;43:27–32.

17. Klygis LM. Dexamethasone-induced perineal irritation in head injury. Am J Emerg Med 1992;10:268.

18. Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. PrrowEvention of chemotherapy and radiotherapy-induced emesis: results of Perugia Consensus Conference. Ann Oncol 1998;9:811–19.

19. The Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. PrrowEvention of chemotherapy and radiotherapy-induced emesis: results of the 2004 Perugia Consensus Conference. Ann Oncol 2006;17:20–8.

20. Cocquyt V, Van Belle S, Reinhardt RR, et al. L-758, 298, a prodrug for selective neurokinin-1 antagonist, L-754, 030, compared to ondansetron for the prevention of cisplatin-induced emesis. Eur J Cancer 2001; 37:835-42.

21. Hesketh PJ. Potential role of the NK1 receptor antagonists in chemotherapyinduced nausea and vomiting. Support Care Cancer 2001; 9:350–54.

22. Campos D, Periera JR, Reinhardt RR, et al. Prevention of cisplatin-induced emesis by oral neurokinin-1 antagonist, MK-869, in combinatio with granisetron and dexametasone or with dexametasone alone. J Clin Oncol 2001;19(6):1759–67.

23. Chawla SP, Grunberg SM, Gralla RJ et al. Establishing the dose of the oral NK1 antagonist aprepitant for the prrowEvention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer 2003;97:2290–300.

24. Kirchner V, Aapro M, Terry J, et al. A double blind crossover study comparing prophylactic intravenous granisetron alone or in combination with dexamethasone as antiemetic treatment in controlling nause and vomiting associated with chemotherapy. Eur J Cancer 1997;33(10):1605–10.

25. Poli-Bigelli S, Rodrigues-Pereira J, Carides AD, et al. Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapyinduced nausea and vomiting. Results from a randomized, double-blind, placebocontrolled trial in Latin America. Cancer 2003; 97:3090–98.

26. de Witt R, Herrstedt J, Rapoport B, et al. The oral NK1 antagonist, aprepitant, given with standard antiemetics provides protection against nausea and vomiting over multiple cycles of cisplatinbased chemotherapy: a combined analysis of two randomised, placebo-controlled phase III trials. Eur J Cancer 2004;40:403–10.

27. Warr DG, Grunberg SM, Gralla RJ, et al. The oral NK1 antagonist aprepitant for the prrowEvention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting: Pooled data from 2 randomised, double-blind, placebo-controlled trials. Eur J Cancer 2005;41:1278–85.

28. Scmoll HJ, Aapro MS, Poli-Bigelli S, et al. Comparison of an aprepitant regimen with a multiple-day ondansetron regimen, both with dexametasone, for antiemetic efficacy in hightdose cisplatin trestment. Ann Oncol 2006 17(6);1000–6.

29. Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: Update 2006. J Clin Oncol 2006;24:2932–47.

30. Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ, et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prrowEvention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23:2822–30.

31. Herrstedt J, Muss HB, Warr DG, et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prrowEvention of chemotherapy-induced nausea and emesis over multiple cycles of moderately emetogenic chemotherapy. Cancer 2005; 104:1548–55.

32. The Italian Group for Antiemetic Research. Dexamethasone alone or in combination with ondansetron for the prevention of delayed nausea and vomiting induced by chemotherapy. N Engl J Med 2000;342:1554–59.

33. Gralla R, Lichinitser M, Van der Vegt S, et al. Palonosetron improves prrowEvention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy: results of a double-blind randomized phase III trial comparing single doses of palonosteron with ondansetron. Ann Oncol 2003; 14:1570–77.

34. Eisenberg P, Figueroa-Vadillo J, Zamora R, et al. Improved prrowEvention of moderately emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting with palonosetron, a pharmacologically novel 5-HT3-receptor antagonist: results of a phase III, single-dose trial versus dolasetron. Cancer 2003;98:2473–82.

35. Passik SD, Loehrer PJ, Navari RJ, et al. A phase I trial of olanzapine (Zyprexa) for theprrow Evention of delayed emesis in cancer patients receiving chemotherapy: A Hoosier Oncology Group study. Proc ASCO 2002;21:374.

36. Granisetron transdermal system: A new option to help prevent chemotherapy-induced nausea and vomiting. Clin J Oncol Nursing 2009;13(6):711–14.

37. Morrow GR, Lindke J, Black PM, et al. Predicting development of anticipatory emesis in cancer patients: prospective examination of eight characteristics. J Pain Symptom Manage 1991;6:215–23.

38. Montgomery GH, Bovbierg DH. Expectations of chemotherapy-related nausea: emotional and experiential predictors. Ann Behav Med 2003;25:48–54.