Антагонистическое действие антибиотиков что это
Современная классификация антибиотиков разработана в Государственном центре по антибиотикам (С.М.Навашин, 1994), в соответствии с которой они характеризуются по механизму действия, химической структуре, противомикробному спектру, типу действия на клетку.
По химическому строению антибиотики делятся на:
В связи с широким распространением резистентных к антибактериальным препаратам микробов, вызванных продукцией ими бета-лактамаз, были созданы препараты, получившие название ингибиторы «бета-лактамаз». Они имеют свойство необратимо инактивировать широкий спектр бета-лактамаз, продуцируемых различными микроорганизмами. К ним относят клавулановую кислоту, сульбактам, тазобактам.[3]
К препаратам содержащим пенициллины и ингибиторы бета-лактамаз-защищенным пенициллинам-относят сочетания ампициллин/сульбактам, амоксициллин/клавуалановая кислота, тикарциллин/клавулановая кислота, пиперациллин/тазбактам. Эти препараты применяются для лечения инфекции различных локализаций (дыхательные пути, мочевыделительная система, кожа и мягкие ткани, брюшная полость, малый таз и др.),особенно при высоком риске наличия возбудителя, продуцирующих бета-лактамазы.
Наиболее частые осложнения при приеме пенициллинов это аллергические реакции. Иногда это кожные высыпания, дерматиты, лихорадка. Более тяжелые случаи характеризуются отеком слизистых оболочек, артриты, поражение почек. Наиболее тяжелым является анафилактический шок. Иногда анафилактический шок может закончится летально.
Цефалоспорины 1 поколения(цефазолин,цефалексин) активны преимущественно в отношении грамположительных кокков(стафилококков,стрептококков и др.)и некоторых грамотрицательных бактерий.
Цефалоспорины 2поколения(цефуроксим,цефаклор) обладают более широким спектром действия по сравнению с препаратами 1 поколения за счет наличия активности в отношении грамотрицательных бактерий.
Цефалоспорины 3 поколения(цефотаксим,цефтриаксон) имеют более высокую активность в отношении различных грамотрицательных бактерий (энтеробактерии, гемофилуса, гонококков, менингокков ) по сравнению с цефалоспоринами 2 поколения. кроме того, некоторые цефалоспорины 3 поколения (цефтазиди) активны в отношении синегнойной палочки.
Цефалоспорины 4 поколения (цефепим,цефпиром)-химической особенностью данных препаратов является их биполярна структура, что обеспечивает быстрое проникновение молекулы через наружную мембрану бактерий. Цефалоспорины 4 поколения характеризуются более широким спектром антимикробной активности по сравнению с цефалоспоринами 3 поколения. Они высокоактивны как в отношении большинства грамотрицательных бактерий, в том числе продуцирующих бета-лактамазы, включая синегнойную палочку, так и отношении грамположительных бактерий.
Среди цефалоспоринов также существуют защищенные препараты, в частности цефоперазон/сульбактам. Этот лекарственный препарат представляет собой фиксированную комбинацию цефалоспоринов 3 поколения с ингибитором бета-лактамаз. Входящие в его состав препараты оказывают синергидное антимикробное действие на многие резистентные микроорганизмы. Препараты успешно применяются для лечения заболеваний дыхательных и мочевыводящих путей, хирургических и гинекологических инфекций.[4]
г)Монобактамы или моноциклические бета-лактамы, в клинической практике применяется один препарат-азтреонам, имеющий узкий спектр антибактериальной активности. Воздействует на аэробную грамотрицательную флору.
Бета-лактамные антибиотики применяются при инфекциях дыхательных путей, мочевыводящих путей, гнойных процессах различной локализации, внутрибольничных инфекциях.
2) Аминогликозиды. Среди этой группы выделяют препараты 3х поколений.
Аминогликозиды 1 поколения (стрептомицин, канамицин) в настоящие время применяются ограниченно, преимущественно во фтизиатрии.
Аминогликозиды 2 поколения (гентамицин, тобрамицин) и 3 поколения (амикацин) широко применяются в клинической практике.
Аминогликозиды обладают широким спектром противомикробной активности, но препараты слабо действуют на стрептакокки, не активны в отношении анаэробных бактерий. Эти антибиотики используются при лечении туберкулеза, инфекции дыхательных путей, септических состояний. Аминогликогзиды способны вызывать вестибулярные нарушения, нефротоксичность, нейромышечную блокаду и аллергические реакции [5]
4) Липопептиды. Группа препаратов представлена, предложенным в последнее время антибиотиком даптомицином, который активен по отношению к грамположительным микробам, в том числе к устойчивым штаммам.
7) В группу линкозамидов входят природные антибиотики линкомицин и его полусинтетеческий аналог клиндамицин. Они активны по отношению г грамположительным бактериям, преимущественно к коккам. Используются в качестве препаратов резерва, когда неэффективны другие антибиотики.
8) Группа оксазолидинонов линезолид- первый представитель данного класса. Он проявляет высокую активность по отношению к грамположительным микроорганизмам( стафилококки, энерококки, превмококки). Также является препаратом резерва.
9) Группа полимиксинов характеризуется узким спектром активности и высокой токсичностью. Это соединения активны по отношению к грамотрицательным бактериям. Природной устойчивостью обладают грамотрицательные кокки и вся грамположительная флора. Препараты этой группы применяют при тяжелых инфекциях, вызванных синегнойной палочкой и резистентной грамотрицательной микрофлорой.
10) Группа левомицитина характеризуется широким спектром противомикробной активности, бактериостатическим действием. Недостатки: левомицитин угнетает кровообращение, у новорожденных вызывает «синдром серой асфиксии». В настоящее время имеет ограниченное применение, используется при бактериальном менингите, брюшном тифе. Левомицетин может нарушать зрение, слух, вызывать психические расстройства, а так же- вызывать аллергические реакции в виде сыпей на коже.
По спектру действия антибиотики делятся на:
1. Антибиотики узкого спектра действия (влияют преимущественно на грамположительные бактерии, например, пенициллин, эритромицин)
2. Антибиотки широкого спектра действия (угнетают рост грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, например, гентамицин, цефалоспорины 2-4 поколений)
3. Антибиотики со специфической активностью: противотуберкулезные, противогрипковые, антипротозойные, противоопухолевые)
Противомикробные препараты, или антимикотики, представляют собой обширный класс разнообразных химических соединений как природного происхождения, так и полученные синтетическим путем, которые обладают активностью в отношении патогенных грибов. В зависимости от их химической структуры они разделяются на несколько групп, отличающихся по спектру активности, фармакокинетике: полиены (нистатин, леворин, амфотерицин В), азолы (кетоконазол, флуконазол, итраконазол – для системного применения, клотримазол, миконазол – для местного применения), эхинокандины (каспофунгин), флюоропиримидины (флуцитозин), аллиламиды (тербинафин), препараты разных групп (гризеофульфин, аморолифин).
Говорить о принципах антибиотикотерапии –– это значит постулировать те вопросы, на которые должен обязательно ответить врач, когда выбирает лечебный препарат и его дозу.
Совершенно очевидно, что антимикробные препараты в разных клинических ситуациях не равноценны, одни полезны, а другие нет, одни опасны, другие безвредны, одни экономически целесообразны, другие недопустимо затратны. Вопросов много, но есть базовые, принципиальные, без ответа на которые антибиотикотерапии быть не может. Их многократно формулировали с разной степенью убедительности.[5]
Принципы рациональной антибиотикотерапии:
2. Фармакологический: назначение антибиотиков в соответствии с фармакокинетикой противомикробного средства. Препараты нужно назначать в такой дозе и вводить так часто, чтобы обеспечить его среднюю терапевтическую концентрацию в тканях и жидкостях макроорганизма на протяжении всего курса терапии. Путь введения определяется биодоступностью антибиотика, тяжестью заболевания, локализацией паталогического процесса. Применяется внутримышечное, внутривенное введение, per os, в виде ингаляций, местно (накожно, в виде глазных капель), per rectum, внутриполостное введение (в брюшную полость)
3. Клинический – выбор антибиотика, его дозы и способа введения производится с минимальным повреждающим действием препарата на макроорганизм. Следует определить переносимость антибиотика, учесть пол, возраст, сопутствующую патологию пациента.
4. Эпидемиологический: назначение антибактериального препарата с учетом устойчивости микроорганизма в среде, окружающей больного (в стационаре, географическом регионе).
5. Фармацевтический – назначение противомикробного средства с учетом соблюдений сроков годности и условий хранения.
6. Адекватное комбинирование. Необходимо правильно сочетать антибиотики разных групп с учетом их спектра и характера действия, побочных эффектов. Например, нельзя комбинировать пенициллины, оказывающих бактерицидное действие на клетку в фазе роста с тетрациклинами, задерживающих рост бактерий. Необходимо рационально сочетать антибиотики с другими лекарственными препаратами (пробиотиками, противогрибковыми средствами, витаминами).
7. Оценка эффективности действия антибиотиков: при проведении курса антибиотикотерапии оценивают динамику симптомов заболевания, динамику лабораторных и бактериологических показаний. Если в течении 2-3 дней отсутствует положительный эффект, следует отменить данный антибиотик и назначить другой.[5]
Сегодня в общественном сознании существует множество точек зрения, причем нередко взаимоисключающих друг друга, о том, что же такое антибиотики, когда и как их надо применять и насколько они опасны для человека. Предположение о том, что истина лежит где-то посередине между крайними точками зрения, вполне разумно, но нуждается в некоторой конкретизации. При длительном применении некоторые антибиотики могут оказывать токсическое действие на центральную нервную систему человека, подавлять его иммунитет, вызывать аллергические реакции. Однако по выраженности побочных явлений они не превосходят другие лекарственные средства.
Антихеликобактерные средства (ч. 2)
Схема эрадикации бактерии H. pylori подбирается в индивидуальном порядке в зависимости от чувствительности бактерии и реакции организма на выбранные препараты.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии института фармации им. А.П. Нелюбина Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.
Амоксициллин (табл./капс. 250 мг, 500 мг) — полусинтетический антибиотик пенициллинового ряда широкого спектра действия, с умеренной активностью в отношении H. pylori. Биодоступность составляет 70–80%, растворимая лекарственная форма — 90%. В тканях достигается терапевтическая концентрация. Амоксициллин характеризуется широким спектром антимикробного действия, низким уровнем резистентности, хорошей всасываемостью в желудочно–кишечном тракте, высокой биодоступностью и кислотостойкостью. Блокада амоксициллином пенициллиносвязывающих белков приводит к остановке роста и гибели микробной клетки.
Период полувыведения — 1–1,5 ч. Выводится на 50–70% почками в неизмененном виде путем канальцевой секреции (80%) и клубочковой фильтрации (20%), печенью — 10–20%. В небольшом количестве выделяется с грудным молоком.
Противопоказаниями служит повышенная чувствительность к амоксициллину, детский возраст до 3 лет.
Важно! Вызывает аллергические реакции, тошноту, нарушения со стороны крови и лимфатической системы очень редко, диарею, очень редко кристаллурию.
Кларитромицин (табл. 250 мг, 500 мг; капс. 250 мг) — относится к группе полусинтетических макролидов, оказывает дозозависимый бактериостатический эффект за счет блокирования белковых систем микробной клетки, взаимодействует с 50S рибосомальной субъединицей, подавляет синтез белка бактерий. Однако при достижении концентрации, которая в 2–3 раза превышает минимальную ингибирующую концентрацию, оказывает бактерицидное действие. Бактерицидное действие оказывает в отношении H. pylori, данная активность Кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом. Кларитромицин по эффективности в отношению к H. pylori превышает все другие активные субстанции этой группы. Обладает широким спектром действия и является одним из наиболее эффективных и распространенных макролидов. При приеме внутрь хорошо всасывается, концентрация его в тканях намного превышает сывороточную. Максимальное накопление также наблюдается в слизистой ЖКТ.
Препарат хорошо проникает внутрь клеток (моноцитов, макрофагов, фагоцитов), создавая высокие внутриклеточные концентрации. Высокие концентрации в очаге воспаления делают его средством выбора при H. pylori — ассоциированной патологии желудка и 12-перстной кишки. Благодаря лиофильности способен проникать в клетки и накапливаться в высоких концентрациях в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, что имеет большое значение при эрадикации H. pylori.
Также нельзя не вспомнить позитивный эффект санации, присущий Кларитромицину. Широкий спектр активности данного антибиотика по отношению к грампозитивным и грамнегативным бактериям позволяет элиминировать патогенные и условно–патогенные возбудители из полости ЖКТ, колонизация которых наблюдается в условиях хеликобактер–ассоциированных заболеваний. Препарат обладает собственной противовоспалительной активностью, что обусловлено угнетением продукции провоспалительных цитокинов и стимуляцией синтеза противовоспалительных гуморальных факторов. Однако самым главным его качеством является способность разрушать матрикс биопленки. 99% микроорганизмов, к которым относится и H. pylori, существуют не в виде отдельных микроорганизмов, а в составе сложно организованных сообществ — биопленок, которые представляют собой совокупность бактериальных клеток, которые окружены внеклеточным матриксом, который имеет полисахаридную природу. Матрикс выполняет защитную функцию и часто является причиной устойчивости микроорганизмов к действию антибиотиков, резистентность бактерий в составе биопленки возрастает в 10–1000 раз.
Важно! При применении препарата могут возникать диарея, гиперчувствительность, аллергические реакции, часто сыпь, очень редко может вызвать анафилактоидную реакцию, дерматит, нарушение слуха, звон в ушах (частота неизвестна), а также снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов.
Метронидазол (ТН «Трихопол», «Флагил», табл. 250 мг) — противопротозойный препарат, относится к производным 5-нитроимидазола, активен в отношении микроаэрофилов H. pylori. Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Препарат оказывает избирательный бактерицидный эффект в отношении тех микроорганизмов, ферментные системы которых способны восстанавливать нитрогруппу. Восстановленная 5-нитрогруппа взаимодействует с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) клетки микроорганизмов. Возникает ингибирование тканевого дыхание, нарушается репликация ДНК, синтез нуклеиновых кислот и синтез белка, что ведет к гибели бактерий.
Метронидазол быстро проникает в ткани (легкие, почки, печень, кожу, желчь, спинномозговую жидкость, слюну, семенную жидкость, вагинальный секрет), в грудное молоко и проходит через плацентарный барьер. Около 30–60 % метронидазола метаболизируется путем гидроксилирования, окисления и глюкуронирования.
Препарат медленно выводится из организма, период полувыведения 8–10 час., при повторных введениях кумулирует. Проникает в ткани и жидкости организма, обеспечивая терапевтические концентрации.
Важно! Вызывает темное окрашивание мочи, металлический привкус во рту, тошноту, рвоту, диарею, могут возникать аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, анафилактический шок.
КОМПЛЕКСНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЛС
Успешная схема лечения основана на сочетании препаратов, которые предотвращают возникновение резистентности и настигают бактерию в различных участках желудка. Терапия должна гарантировать, что даже небольшая популяция микроорганизмов не останется жизнеспособной. В схемы терапии обязательно включают препараты висмута, химиотерапевтические препараты и ингибиторы протонной помпы (о последних препаратах мы писали в предыдущей статье).
Существуют стандартные схемы лечения двух-, трех- или четырехкомпонентной терапии в период лечения и обострения гастритов, язвенной болезни12-перстной кишки и желудка.
Используют:
√ БИТЕРАПИЮ: Ранитидин + Висмута цитрат (Пилорид);
Амоксициллин + Метронидазол (Хеликоцин);
√ ТРОЙНУЮ ТЕРАПИЮ:
Кларитромицин + Омепразол + Тинидазол (Пилобакт);
√ КВАДРОТЕРАПИЮ:
ЭРАДИКАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ H. pylori включает комплекс нескольких препаратов. Распространенная ошибка, которая зачастую приводит к непредсказуемым результатам, замена даже одного хорошо изученного препарата из стандартной схемы на другой препарат той же группы. Использование данных схем лечения значительно улучшает состояние больных и предупреждают развитие рецидивов.
Применение комбинированных лекарственных препаратов «Пилобакт», «Пилорид», «Хеликоцин» и др. значительно улучшает состояние больных и предупреждает развитие рецидивов. Как правило, терапия обязательно включает антисекреторные препараты, химиотерапевтические средства, гастропротекторы и препараты коллоидного висмута.
Интенсивную терапию проводят до достижения устойчивой ремиссии и отсутствия рецидивов у больных в течение 1,5–2 лет. При необходимости проводят профилактическую противорецидивную терапию. При применении комбинированной терапии необходимо убедиться в безопасном применении сочетанных препаратов, их переносимости и эффективности. При применении таких препаратов могут наблюдаться нежелательные побочные явления: тошнота, рвота (20%), диарея (10%), псевдомембранозный колит (1%), головокружение (2%), чувство жжения в ротовой полости, глотке, кандидоз (15%). Неэффективность лечения может быть обусловлена нарушением правил приема препаратов или развитием устойчивости бактерии к ним. Но несмотря на применение комбинированных схем лечения, у 10–20% пациентов, инфицированных H. pylori, не удается достичь элиминации возбудителя.
Повышают клиническую эффективность эрадикационной терапии комбинации ингибиторов протонной помпы (ИПП) с противомикробными препаратами.
Предполагается, что антисекреторные препараты из группы ИПП могут способствовать повышению концентрации антимикробных средств (Метронидазола и Кларитромицина) в просвете желудка. ИПП уменьшают объем желудочного сока, вследствие чего вымывание антибиотиков с поверхности слизистой уменьшается, а концентрация антибиотиков, соответственно, увеличивается. Кроме того, снижение объема соляной кислоты поддерживает стабильную терапевтическую концентрацию антимикробных препаратов. При проведении эрадикационной антихеликобактерной терапии совместно с ИПП является одним из необходимых условий.
Успешность комбинированных схем терапии определяется во многом правильным выбором антибактериального средства и обеспечением постоянно высокого уровня эрадикации бактерии. Удлинение курса лечения до 10–14 дней также повышает эффективность эрадикации в среднем на 5%, а назначение высоких (двойных) доз ИПП позволяет дополнительно получить 8% показателей эффективности эрадикации H. pylori.
Именно два антибактериальных агента Амоксициллин и Кларитромицин определяют высокую эффективность в отношении микроорганизмов, которые находятся в фазе деления. Поддержка уровня рН в желудке выше чем 3,0 при помощи антисекреторных препаратов резко тормозит процесс деградации Кларитромицина (при рН 1,0 в желудочном соке Т½ составляет 1 час, а при рН 7,0 205 час.), что обеспечивает полноценную эрадикацию H. pylori. На протяжении последних 20 лет в основных схемах эрадикационной терапии сохраняется стойкая комбинация указанных антибиотиков, что связано с фармакокинетическими и фармакодинамическими особенностями данных препаратов.
Схема эрадикации бактерии H. pylori подбирается в индивидуальном порядке в зависимости от чувствительности бактерии и реакции организма на выбранные препараты. Продолжительность курса лечения определяется лечащим врачом. Самолечение такого опасного заболевания, как хеликобактериоз, категорически противопоказано.
Ошибки в антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике
Проблема рациональной антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей не теряет актуальности и в настоящее время. Наличие большого арсенала антибактериальных препаратов, с одной стороны, расширяет возможности лечения различных инфекций, а с другой
Проблема рациональной антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей не теряет актуальности и в настоящее время. Наличие большого арсенала антибактериальных препаратов, с одной стороны, расширяет возможности лечения различных инфекций, а с другой — требует от врача-клинициста осведомленности о многочисленных антибиотиках и их свойствах (спектр действия, фармакокинетика, побочные эффекты и т. д.), умения ориентироваться в вопросах микробиологии, клинической фармакологии и других смежных дисциплинах.
Согласно И. В. Давыдовскому, «врачебные ошибки — род добросовестных заблуждений врача в его суждениях и действиях при исполнении им тех или иных специальных врачебных обязанностей». Ошибки в антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей имеют наибольший удельный вес в структуре всех лечебно-тактических ошибок, совершаемых в пульмонологической практике, и оказывают существенное влияние на исход заболевания. Кроме того, неправильное назначение антибактериальной терапии может иметь не только медицинские, но и различные социальные, деонтологические, экономические и другие последствия.
При выборе способа антибактериальной терапии в амбулаторной практике необходимо учитывать и решать как тактические, так и стратегические задачи. К тактическим задачам антибиотикотерапии относится рациональный выбор антибактериального препарата, обладающего наибольшим терапевтическим и наименьшим токсическим воздействием.
Стратегическая задача антибиотикотерапии в амбулаторной практике может быть сформулирована как уменьшение селекции и распространения резистентных штаммов микроорганизмов в популяции.
В соответствии с этими положениями следует выделять тактические и стратегические ошибки при проведении антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике (см. таблицу 1).
Тактические ошибки антибактериальной терапии
I. Необоснованное назначение антибактериальных средств
Особую категорию ошибок представляет неоправданное применение антибактериальных препаратов (АП) в тех ситуациях, когда их назначение не показано.
Показанием для назначения антибактериального препарата является диагностированная или предполагаемая бактериальная инфекция.
Наиболее распространенная ошибка в амбулаторной практике — назначение антибактериальных препаратов при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ), имеющее место как в терапевтической, так и в педиатрической практике. При этом ошибки могут быть обусловлены как неправильной трактовкой симптоматики (врач принимает ОРВИ за бактериальную бронхолегочную инфекцию в виде пневмонии или бронхита), так и стремлением предотвратить бактериальные осложнения ОРВИ.
При всех трудностях принятия решения в подобных ситуациях необходимо отдавать себе отчет в том, что антибактериальные препараты не оказывают влияния на течение вирусной инфекции и, следовательно, их назначение при ОРВИ не оправдано (см. таблицу 2). В то же время предполагаемая возможность предотвращения бактериальных осложнений вирусных инфекций с помощью назначения антибактериальных препаратов не находит себе подтверждения в клинической практике. Кроме того, очевидно, что широкое неоправданное применение антибактериальных препаратов при ОРВИ чревато формированием лекарственной устойчивости и повышением риска возникновения нежелательных реакций у пациента.
Одной из распространенных ошибок при проведении антибактериальной терапии является назначение одновременно с антибиотиком противогрибковых средств с целью профилактики грибковых осложнений и дисбактериоза. Следует подчеркнуть, что при применении современных антибактериальных средств у иммунокомпетентных пациентов риск развития грибковой суперинфекции минимален, поэтому одновременное назначение антимикотиков в этом случае не оправдано. Комбинация антибиотика с противогрибковым средством целесообразна только у больных, получающих цитостатическую или противоопухолевую терапию или у ВИЧ-инфицированных пациентов. В этих случаях оправдано профилактическое назначение антимикотиков системного действия (кетоконазол, миконазол, флуконазол), но не нистатина. Последний практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте и не способен предотвратить грибковую суперинфекцию иной локализации — полости рта, дыхательных или мочевыводящих путей, половых органов. Часто практикующееся назначение нистатина с целью профилактики дисбактериоза кишечника вообще не находит логического объяснения.
Часто врач назначает нистатин или другой антимикотик в случае обнаружения в полости рта или в моче грибов рода Сandida. При этом он ориентируется лишь на данные микробиологического исследования и не учитывает наличие или отсутствие симптомов кандидоза, а также факторов риска развития грибковой инфекции (тяжелый иммунодефицит и др.).
Выделение грибов рода Сandida из полости рта или мочевых путей пациентов в большинстве случаев служит свидетельством бессимптомной колонизации, не требующей коррегирующей противогрибковой терапии.
II. Ошибки в выборе антибактериального препарата
Пожалуй, наибольшее число ошибок, возникающих в амбулаторной практике, связано с выбором антибактериального средства. Выбор антибиотика должен производиться с учетом следующих основных критериев:
Определяющим фактором выбора препарата должен быть спектр природной активности антибиотика: необходимо, чтобы он охватывал основных возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей (см. таблицу 3).
Кроме того, при выборе препарата следует учитывать уровень приобретенной резистентности возбудителей в популяции. Основные тенденции, касающиеся резистентности возбудителей, отмеченной в последние годы, отражены в таблице 4. Наиболее значимые проблемы, связанные с применением основных антибактериальных средств при инфекциях дыхательных путей, могут быть сформулированы следующим образом.
С учетом вышесказанного, оптимальными средствами для лечения внебольничных инфекций дыхательных путей в настоящее время могут быть признаны β-лактамные антибиотики и новые фторхинолоны (см. таблицу 5). Использование макролидов должно быть ограничено — препараты можно назначать при нетяжелой пневмонии у детей или пациентов молодого возраста, особенно при наличии признаков атипичного течения (микоплазменная, хламидийная).
 |
| Таблица 5. Значение антибактериальных средств при инфекциях нижних дыхательных путей в амбулаторной практике. |
Следует подчеркнуть, что назначение некоторых антибактериальных препаратов, применяемое в амбулаторной практике при респираторных инфекциях, нельзя признать рациональным. К таким препаратам прежде всего относятся:
В таблице 6 приведены современные рекомендации по антибактериальной терапии внебольничных респираторных инфекций, с учетом всех требуемых критериев и доказанной эффективности в контролируемых клинических исследованиях.
Представленные рекомендации имеют наиболее общий характер. В то же время с практических позиций выбор оптимального антибактериального препарата также должен осуществляться с учетом особенностей пациента и заболевания. Так, например, у больных пневмонией молодого и среднего возраста без отягощающих факторов терапевтический эффект оказывают амоксициллин, макролиды, защищенные пенициллины и новые фторхинолоны. Однако у больных пожилого возраста в этиологии заболевания большее значение приобретают S. aureus и грамотрицательные бактерии, что объясняет снижение эффективности амоксициллина и макролидов у этой категории больных.
Также распространенной во врачебной практике ошибкой является отказ от назначения антибактериальной терапии при пневмонии беременным женщинам из-за опасения негативного влияния препаратов на плод. Следует отметить, что перечень антибактериальных препаратов, прием которых нежелателен во время беременности из-за риска эмбриотоксического действия, ограничен — тетрациклины, хлорамфеникол, сульфаниламиды, ко-тримоксазол, фторхинолоны, аминогликозиды. Другие антибиотики, в частности β-лактамы, макролиды, могут применяться у беременных женщин.
Другие возможные факторы, влияющие на выбор антибактериального препарата, представлены в таблице 7.
 |
| Таблица 7. Особые клинические ситуации при внебольничных инфекциях нижних дыхательных путей. |
Нередки ошибки при выборе антибактериального препарата в случае неэффективности первоначального. Здесь необходимо также остановиться на ошибках антибактериальной терапии, которые касаются несвоевременной оценки неэффективности первоначального антибиотика. Общепринятым критическим сроком оценки эффективности (или неэффективности) антибактериальной терапии считаются 48—72 ч с момента его назначения. К сожалению, приходится нередко сталкиваться с такими случаями, когда больной продолжает получать назначенный антибиотик в течение недели и более, несмотря на отсутствие очевидного клинического эффекта. Обычно критерием эффективности антибактериальной терапии является снижение или нормализация температуры тела больного, уменьшение признаков интоксикации. В тех случаях (не столь частых), когда лихорадка с самого начала заболевания отсутствует, приходится ориентироваться на другие признаки интоксикации (головная боль, анорексия, общемозговая симптоматика и т. д.), а также на отсутствие прогрессирования заболевания за период проводимого лечения.
Продолжение антибактериальной терапии, невзирая на ее неэффективность, имеет немало негативных последствий. При этом затягивается назначение другого, более адекватного антибиотика, что ведет к прогрессированию воспаления (особенно важно при тяжелых пневмониях, у больных с сопутствующей патологией) и развитию осложнений, а также удлиняет сроки лечения. Кроме того, повышается риск возникновения побочных (токсических) эффектов препаратов, а также развития и усиления антибиотикорезистентности. Продолжение лечения, несмотря на неэффективность проводимой терапии, подрывает доверие больного и его родственников к лечащему врачу. Очевидна и неэкономичность такой ошибочной тактики антибактериальной терапии (напрасный расход неэффективного АП, дополнительные затраты на лечение токсических эффектов и др.).
Кроме того, ошибки встречаются при замене неэффективного антибиотика на другой, т. е. при смене препарата. При этом врач забывает, что принцип выбора антибактериального препарата остается прежним, т. е. ориентироваться следует на клиническую ситуацию с учетом, однако, неэффективности первоначального препарата и ряда других дополнительных признаков. Отсутствие эффекта от первоначально назначенного антибиотика в известной степени должно служить дополнительным ориентиром, позволяющим обосновать выбор второго препарата. Так, например, отсутствие эффекта от применения β-лактамных антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины) у больного с внебольничной пневмонией позволяет предполагать атипичную этиологию пневмонии (микоплазменной, хламидийной или легионеллезной) с учетом, разумеется, других клинических признаков.
Клинические признаки атипичной пневмонии, вызванной Mycoplasma pneumoniae или Chlamydia pneumoniae:
Наличие клинических признаков атипичной пневмонии делает обоснованным назначение антибактериальных препаратов из группы макролидов, доксициклина или фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин).
III. Ошибки в выборе режима дозирования антибактериального препарата
Ошибки в выборе оптимальной дозы антибактериального средства могут заключаться в назначении как недостаточной, так и избыточной дозы препарата. И те и другие ошибки чреваты негативными последствиями.
Если доза антибиотика недостаточна и не создает в крови и тканях дыхательных путей концентрацию, превышающую минимальную дозу для подавления основных возбудителей инфекции, что является условием эрадикации соответствующего возбудителя, то это не только может служить одной из причин неэффективности терапии, но и создает реальные предпосылки для формирования резистентности микроорганизмов. Ошибки в выборе оптимальной дозы могут быть связаны как с назначением недостаточной разовой дозы, так и с неправильным режимом дозирования (недостаточная кратность введения).
В качестве примера неадекватного режима дозирования антибиотиков при внебольничной пневмонии можно привести амоксициллин, который ранее рекомендовался в суточной дозе до 1 г. Однако современные рекомендации предполагают назначение амоксициллина в суточной дозе 1,5 и даже 3 г для преодоления возможной резистентности S. pneumoniae. Примеры неадекватных режимов дозирования антибиотиков в амбулаторной практике при респираторных инфекциях приводятся в таблице 8.
 |
| Таблица 8. Неадекватные режимы дозирования пероральных антибактериальных препаратов в амбулаторной практике при респираторных инфекциях у взрослых. |
Неправильный выбор интервалов между введениями антибактериальных препаратов обычно обусловлен не столько сложностями парентерального введения препаратов в амбулаторных условиях или негативным настроем больных, сколько неосведомленностью практикующих врачей о некоторых фармакодинамических и фармакокинетических особенностях препаратов, которые должны определять режим их дозирования. Типичной ошибкой является назначение в амбулаторной педиатрической практике при пневмонии бензилпенициллина с кратностью введения два раза в сутки, так как более частое его введение неудобно для пациента. Следует отметить, что при нетяжелом течении пневмонии вряд ли оправдано стремление некоторых врачей к обязательному назначению парентеральных антибиотиков. Современные антибактериальные препараты характеризуются хорошей биодоступностью при приеме внутрь, а также одинаковой клинической эффективностью с парентеральными препаратами, поэтому в подавляющем большинстве случаев оправдано лечение пероральными препаратами. Если назначение парентеральных антибиотиков действительно необходимо, следует выбрать препарат с длительным периодом полувыведения (например, цефтриаксон), что позволяет назначать его один раз в сутки.
IV. Ошибки при комбинированном назначении антибиотиков
Одной из ошибок антибактериальной терапии внебольничных респираторных инфекций является необоснованное назначение комбинации антибиотиков. Врачи старших поколений помнят то время (50—70-е гг. прошлого столетия), когда при лечении пневмонии обязательным считалось назначение пенициллина и стрептомицина, о чем свидетельствовали многие учебные пособия и руководства. Это был своеобразный стандарт лечения пневмоний для того времени. Несколько позднее одновременно с антибиотиками рекомендовалось назначение сульфаниламидов, с учетом полученных в свое время З. В. Ермольевой данных о химиотерапевтическом синергизме сульфаниламидов и пенициллина.
В современной ситуации, при наличии большого арсенала высокоэффективных антибактериальных препаратов широкого спектра, показания к комбинированной антибактериальной терапии значительно сужены, и приоритет в лечении респираторных инфекций остается за монотерапией. В многочисленных контролируемых исследованиях показана высокая клиническая и бактериологическая эффективность адекватных антибактериальных средств при лечении респираторных инфекций в режиме монотерапии (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II-III поколений, новые фторхинолоны). Комбинированная антибактериальная терапия не имеет реальных преимуществ ни в выраженности эффекта, ни в предотвращении развития резистентных штаммов.
Основными показаниями к комбинированной антибактериальной терапии являются тяжелое течение пневмонии — в этом случае общепринятым стандартом лечения становится комбинированное назначение парентерального цефалоспорина III поколения (цефотаксим или цефтриаксон) и парентерального макролидного антибиотика (эритромицин, или кларитромицин, или спирамицин); последние включаются в комбинацию для воздействия на вероятных атипичных микроорганизмов (легионелла или микоплазма). Следует отметить, что в настоящее время в клинической практике появились новые антибактериальные препараты (левофлоксацин, моксифлоксацин) с высокой активностью в отношении как типичных, так и атипичных возбудителей, что позволяет назначать их в режиме монотерапии даже при тяжелой пневмонии.
Другой клинической ситуацией, оправдывающей комбинированное назначение антибиотиков, является пневмония у иммунокомпрометированных пациентов (лечение цитостатиками, СПИД), при которой имеется высокая вероятность ассоциации возбудителей (см. таблицу 7).
К сожалению, часто в амбулаторной практике приходится сталкиваться с ситуациями, при которых больным с нетяжелым течением пневмонии, при отсутствии осложнений, тяжелой фоновой патологии назначается два антибиотика. Логичного обоснования этой тактики лечения нет, при этом следует учитывать возможный антагонизм препаратов, более высокий риск нежелательных реакций и увеличение стоимости лечения.
Следует отметить, что нерациональные комбинации антибактериальных препаратов имеют и официальные лекарственные формы, которые выпускаются отечественной фармацевтической промышленностью, например ампиокс, олететрин. Разумеется, применение таких препаратов недопустимо.
V. Ошибки, связанные с длительностью антибактериальной терапии и критериями клинической эффективности
В некоторых случаях проводится необоснованно длительная антибактериальная терапия. Такая ошибочная тактика обусловлена, прежде всего, недостаточным пониманием цели самой антибактериальной терапии, которая сводится прежде всего к эрадикации возбудителя или подавлению его дальнейшего роста, т. е. направлена на подавление микробной агрессии.
Собственно воспалительная реакция легочной ткани, которая проявляется различными клинико-рентгенологическими признаками (аускультативная картина, сохраняющаяся рентгенологическая инфильтрация, ускорение СОЭ) регрессирует медленнее и не требует продолжения антибактериальной терапии (см. таблицу 9). В связи с этим следует считать ошибочной тактику, согласно которой у больногос сохраняющимися рентгенологическими признаками легочной инфильтрации, крепитирующими хрипами (crepitacio redux), увеличением СОЭ при нормализации температуры тела и исчезновении (или уменьшении) признаков интоксикации продолжают проводить антибактериальную терапию.
 |
| Таблица 9. Сроки исчезновения симптомов при эффективной антибактериальной терапии внебольничной пневмонии. |
Еще более ошибочна тактика замены одного антибиотика на другой в подобных ситуациях, расцениваемых врачом как неэффективность назначенной антибактериальной терапии. У некоторых больных после исчезновения признаков интоксикации и даже регрессии воспалительных изменений в легких в течение длительного времени может сохраняться слабость, потливость, субфебрильная температура. Последняя расценивается врачом как проявление не полностью купированной бронхолегочной инфекции, что «подтверждается» рентгенологическими данными в виде изменения легочного рисунка или «остаточными явлениями пневмонии» и обычно влечет за собой назначение антибактериального препарата, несмотря на отсутствие изменений со стороны крови. Между тем подобная клиническая ситуация часто обусловлена вегетативной дисфункцией после легочной инфекции (постинфекционная астения) и не требует антибактериальной терапии, хотя, разумеется, в каждом конкретном случае необходимы тщательное обследование больного и расшифровка всей имеющейся симптоматики.
Рекомендованная длительность применения антибактериальных препаратов при бронхолегочных инфекциях приведена в таблице 10.
 |
| Таблица 10. Длительность антибактериальной терапии бактериальных респираторных инфекций в амбулаторной практике. |
Л. И. Дворецкий, доктор медицинских наук, профессор
С. В. Яковлев, доктор медицинских наук, профессор
ММА им. И. М. Сеченова, Москва