Анксиолитические средства
Полезное
Смотреть что такое «Анксиолитические средства» в других словарях:
Комбинированные средства для устранения симптомов ОРЗ и «простуды» на основе парацетамола, фенилэфрина, хлорфенамина и кофеина — (Paracetamol + Phenylephrine + Chlorphenamine + Caffeine) Состав Парацетамол анальгетик и антипиретик Фенилэфрин … Википедия
Седативные средства — (позднелатинского sedativus успокаивающий, от лат. sedo заставляю сесть, успокаиваю) разнородная в химическом отношении группа лекарственных веществ растительного и синтетического происхождения, оказывающих успокаивающее действие.… … Большая советская энциклопедия
МКБ-10: Класс XX — Международная классификация болезней 10 го пересмотра (МКБ 10) Класс I Некоторые инфекционные и паразитарные болезни Класс II Новообразования Класс III Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный ме … Википедия
МКБ-10: Код Y — Международная классификация болезней 10 го пересмотра (МКБ 10) Класс I Некоторые инфекционные и паразитарные болезни Класс II Новообразования Класс III Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм Класс … Википедия
Транквилизаторы — I Транквилизаторы (tranquilisantia, франц. tranquilliser от лат. tranquillare успокаивать; синоним: анксиолитики, антифобические седативные средства, атарактики, атарактические средства, малые транквилизаторы) см. Анксиолитические средства. II… … Медицинская энциклопедия
Психофармакология (psychopharmacology) — Слово «психотропный» является производным от древнегреческого psyche (душа) и tropikos (поворот); т. о., поворот, или изменение, в душе является осн. значением этого термина. Расстройства, вызываемые этими лекарствами, являются неврологическими… … Психологическая энциклопедия
Арушанян, Эдуард Бениаминович — Эдуард Бениаминович Арушанян Էդուարդ Բենիամինի Առուշանյան Дата рождения: 1934 год(1934) Место рождения: Владивосток, Дальневосточный край, РСФСР, СССР … Википедия
Наркология — Эта статья должна быть полностью переписана. На странице обсуждения могут быть пояснения … Википедия
Метамизол натрия — (Metamizole sodium) Химическое соединение … Википедия
Атипичные антипсихотики — (атипичные нейролептики) новый класс препаратов, самое общее отличие которого от классических (типичных) антипсихотиков заключается в более низкой степени сродства к дофаминовым D2 рецепторам и наличии мультирецепторного профиля связывания… … Википедия
Транквилизаторы (анксиолитики)
Транквилизаторы — это группа психотропных лекарственных препаратов с противотревожным эффектом, снимающих беспокойство и внутреннее напряжение, тревогу, тремор и мышечное напряжение невротического происхождения, чувство страха. Некоторые препараты данной группы, помимо нормализующего психоэмоциональное состояние и ночной сон эффекта, способны оказывать тонизирующее действие.
Среди транквилизаторов (от лат. tranquillo — успокаивать) выделяют типичные и атипичные, не обладающие ярко выраженными непрофильными действиями и не вызывающие зависимость при длительном приеме. По химическому строению анксиолитики делятся на производные бензодиазепина (хлордиазепоксид, диазепам, феназепам, оксазепам, медазепам, мидазолам) и препараты иных химических групп (мепротан, бенактизин, фенибут, мебикар, бензоклидин).
Фармакодинамическая активность всех анксиолитиков сводится к пяти основным компонентам: успокаивающему, противотревожному, снотворному, расслабляющему и противосудорожному. Степень выраженности того или иного терапевтического эффекта у каждого конкретного препарата своя, определяющая его клиническое применение (например, в психиатрии, неврологии, кардиологии, гастроэнтерологии, отоларингологии, анестезиологии).
Анксиолитики назначают для снятия состояний ажитации (1) и астении (2), сопутствующих различным расстройствам психики:
Как правило, приведенные выше состояния возникают на фоне следующих расстройств психики:
В практике врача-невролога транквилизаторы могут быть назначены, например, при возникновении состояний ажитации и астении вследствие черепно-мозговых травм, инсультов сопровождающихся повышением мышечного тонуса, эпилепсии, остеохондроза позвоночника. Иные врачи соматического профиля назначают анксиолитики при лечении функциональных нарушений в работе ЖКТ (гастроэнтеролог), сердечно-сосудистой системы (кардиолог), мочевыделительной системы (гинеколог, уролог), абстинентных состояний и последствий органического поражения ЦНС (нарколог, токсиколог).
Механизм действия транквилизаторов
Терапевтический механизм действия транквилизаторов заключается в способности воздействовать на межнейрональную передачу нервных импульсов в диэнцефалоне (промежуточном) и спинном мозге, снижать активность подкорковых областей головного мозга, редуцировать уровень дофамина и норадреналина, а также процессы в ГАМК-системах мозга, блокировать холинергические рецепторы.
Механизм действия транквилизаторов зависит от их химического строения. Среди анксиолитиков можно выделить шесть классов органических веществ, представленные основными химическими группами (по Анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств, ATC):
Мишенью анксиолитиков являются следующие структуры мозга:
На сегодняшний день достаточно хорошо изучен механизм действия транквилизаторов производных бензодиазепина. Бензодиазепиновые рецепторы участвуют в биохимических процессах, связанных с ГАМКергическим торможением на всех уровнях ЦНС. Разносторонняя активность транквилизаторов определяется воздействием на различные типы бензодиазепиновых рецепторов, позволяющим, таким образом, оказывать анксиолитический, седативный, гипнотический, миорелаксантный и противосудорожный эффекты.
Рис. 1. Механизм действия транквилизаторов.
Анксиолитический (противотревожный) эффект
Основная задача транквилизаторов — оказывать анксиолитический (противотревожный) эффект: снимать беспокойство, тревогу, страх (антифобическое действие), редуцировать эмоциональное напряжение. Помимо этого, анксиолитики помогают справляться с обсессивными мыслями и ипохондрией, иррациональными переживаниями за состояние собственного здоровья.
Седативный (успокаивающий) эффект
Анксиолитики обладают седативным (успокаивающим) эффектом, который выражается в снижении гиперактивности, психомоторной возбудимости, скорости двигательных и психических реакций, концентрации внимания. Седативный эффект можно отнести к дополняющему анксиолитический.
Снотворный (гипнотический) эффект
При нарушениях сна (трудностях в процессе засыпания, при наличии поверхностного, чуткого к внешним раздражителям сна, а также короткого, недостаточного для восстановления сил), которые, как правило, возникают на фоне течения легких и пограничных расстройств психики, транквилизаторы помогают справиться с данными состояниями посредством снотворного (гипнотического) эффекта.
Миорелаксирующий (расслабляющий) эффект
При психопатологических состояниях, вызывающих напряжение скелетной мускулатуры, мышечное и двигательное возбуждение, полезным оказывается миорелаксирующий (расслабляющий) эффект анксиолитиков. Однако если профессиональная деятельность или образ жизни пациента связан с необходимостью сохранения быстрой психической и физической реакции, необходим строгий подбор препарата в правильной дозировке. В противном случае возможно появление субъективного ощущения вялости, слабости.
Противосудорожный эффект
Противосудорожный эффект транквилизаторов обычно используется при состояниях, сопровождающихся эпилептогенной активностью. В частности, данный эффект находит терапевтическое применение при истероэпилепсии (неэпилептических пароксизмальных состояниях), бессудорожной эпилепсии, нейропсихогенных приступах (например, задержке дыхания, парасомнии, паническом расстройстве, кардиогенных приступах, головных болях напряжения).
Вегетостабилизирующий эффект
Профиль терапевтического действия некоторых транквилизаторов включает вегетостабилизирующий эффект — стабилизирующий функциональную активность автономной нервной системы. При приеме таких препаратов купируются вегетативные проявления тревоги, например: учащенное сердцебиение, повышенное артериальное давление, потливость, расстройства желудочно-кишечного тракта.
Рис. 2. Принцип назначения транквилизаторов.
Побочные эффекты транквилизаторов
Транквилизаторы уверенно вошли в малую и пограничную психиатрию во второй половине XX века в качестве препаратов первого выбора, сместив нейролептики и антидепрессанты, по причине отсутствия выраженных побочных эффектов и хорошей переносимости. Поиск новых препаратов данной группы ведется с 1959 года, после того как в клинической практике зарекомендовал себя с лучшей стороны первый транквилизатор — хлордиазепоксид (элениум). Стоит отметить, что на сегодняшний день существует более 50 наименований только лишь среди бензодиазепиновых транквилизаторов, которые обладают улучшенным профилем действия и переносимостью.
Злоупотребление и немедицинское использование
К основным побочным эффектам транквилизаторов, проявляющимся на фоне злоупотребления или немедицинского использования препаратов данной группы, относятся:
Лекарственное опьянение
Эффект от злоупотребления и немедицинского использования транквилизаторов отчасти сходен с барбитуратной наркоманией. Последствия интоксикации зависят от принимаемого препарата, однако выраженность побочных эффектов транквилизаторов мала и не достигает серьезных интеллектуально-мнестических и аффективных нарушений. Такое лекарственное опьянение может выражаться разнообразными состояниями:
Побочные эффекты транквилизаторов при употреблении на длительной дистанции отражаются на внешнем виде и поведении человека, очевидных для окружающих. У такого человека нарушается координация движений, походка становится вялой и пошатывающейся; речь неразборчивой и сбивчивой, но оживленной; ухудшается состояние кожи — она становится бледной; зрачки — расширены, вяло реагируют на свет; полость рта сухая, язык покрывается белым налетом.
Со стороны соматоневрологического статуса побочные эффекты транквилизаторов могут выражаться следующими состояниями:
Лечение зависимости от транквилизаторов включает отмену препарата и психосоциальную реабилитацию. Как правило, резкое прекращение приема транквилизаторов может вызвать абстиненцию, сопровождающуюся эпилептическими припадками, поэтому при лечении с необходимостью проводят замену на иной (слабый) транквилизатор с целью постепенного снижения дозировки.
Психопатология на фоне длительного немедицинского приема транквилизаторов варьируется от легких тревожно-фобических состояний до состояния деперсонализации-дереализации. Помимо этого, в процессе лечения зависимости высока вероятность усиления сниженного настроения, ипохондрических состояний, безынициативности и нарушений сна, которые могут привести к возникновению депрессии. Отражаясь на качестве жизни в целом, такой человек с необходимостью нуждается в длительной работе с психотерапевтом, в том числе по направлению ресоциализации.
Список препаратов транквилизаторов
В международной Анатомо-терапевтической-химической классификации (АТС), принятой Министерством здравоохранения РФ в 2002 году, анксиолитики (N05B) включены в подраздел раздела Препаратов для лечения заболеваний нервной системы (N) — Психолептики (N05). Данный подраздел включает шесть групп транквилизаторов:
Далее приведем два списка препаратов транквилизаторов, которые могут быть назначены при неврозах и неврозоподобных расстройствах психики на основании элементов ведущей симптоматики.
Рис. 1. Формула первого транквилизатора.
Мишень — элементы ажитации
Легкие и пограничные расстройства психики могут сопровождаться элементами ажитации: тревогой, паникой, страхом, сверхценными мыслями страха, навязчивыми страхами, раздражительностью, дисфорией, трудностями в отходе ко сну, снижением длительности сна, вегетативной лабильностью, вегетативными кризами. Элементы ажитации являются мишенью для следующих транквилизаторов:
Мишень — элементы астении
Элементы ажитации при обратимых психических расстройствах включают: психическую и физическую астению, синдром хронической усталости, ипохондрию, нарушения внимания и запоминания, снижение интеллектуальной активности, слабость, усталость, вялость, апатию, истощаемость, раздражительную слабость, вегетативную лабильность, отсутствие бодрости после сна, тревогу. При наличии такой симптоматики эффективны следующие транквилизаторы:
Выбор того или иного транквилизатора зависит от терапевтических целей, характера течения заболевания и индивидуальных особенностей состояния здоровья пациента. Это же относится к дозировке и срокам приема препаратов данной группы. Отказ от рекомендаций доктора по приему анксиолитика (частота приема, рекомендуемая дозировка, сроки лечения) недопустим.
Список использованной литературы
1. Усов Л.А., Суфианова Г.З., Минакина Л.Н. «Фармакология центральной нервной системы».
2. Самаренко В.Я. «Химическая технология лекарственных субстанций».
3. Бакумов П.А., Евсеев А.В. «Применение транквилизаторов в терапевтической практике».
4. Мурашко Н.К. «Психофармакотерапия кардионеврологических больных».
5. Серов В.Н., Баранов И.И. «Транквилизаторы в акушерско–гинекологической практике».
6. Вербенко В.А., Вербенко Н.В. «Психотропные препараты в терапевтической практике».
7. Малин Д.И. «Терапия критических состояний в психиатрии»
8. Дробижев М.Ю., Овчинников А.А. «Патогенетическая психофармакотерапия тревожных расстройств».
9. Иващенко Д.В. «Безопасность применения транквилизаторов из группы бензодиазепинов при синдроме отмены алкоголя: фармакоэпидемиология и фармакогенетика».
Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2011
Механизмы анксиогенеза и терапия тревоги №06 2011
НИИ фармакологии им. В.В.Закусова, РАМН
Резюме. Представлен обзор литературы, посвященный биологическим основам тревоги. Приведены данные о множественности патогенетических механизмов тревожных расстройств и использующихся при их терапии различных группах препаратов с фокусом на атипичных анксиолитиках. Рассматриваются спектральные характеристики психотропной активности прегабалина: его анксиолитические, гипнотические, седативные и ретардированные стимулирующие свойства.
Ключевые слова: тревожные расстройства, патогенез, атипичные анксиолитики, прегабалин, психотропные эффекты.
Biological foundations of anxiety vs drugs with anxiolytic effect
T.S.Syunyakov, S.A.Syunyakov, O.A.Dorofeeva
V.V.Zakusov Institute of Pharmacology, the Russian Academy of Medical Sciences
Summary. The literature on biological foundations of anxiety is overviewed. Data regarding multifaceted pathogenetic mechanisms of anxiety disorders and review of drug classes used in their treatment with special focus on atypical anxiolytics are presented. The spectrum of pregabalin psychotropic properties (anxiolytic, hypnotic, sedative and retarded activating action) is suggested.
Key words: anxiety disorders, pathogenesis, atypical anxiolytics, pregabalin, psychotropic effects.
Тревожные расстройства представляют собой значимую медицинскую и социально-экономическую проблему, связанную с психической патологией [41], являясь одними из наиболее часто встречающихся в популяции нарушений психической деятельности. Результаты проведенного R.Kessler и соавт. эпидемиологического исследования [152, 153] свыше 9 тыс. респондентов на предмет распространенности диагностических рубрик по DSM-IV свидетельствуют, что кластер тревожных расстройств доминирует в популяции. Их встречаемость в популяции на протяжении 12 мес – 18,1%, а в течение жизни – 28,8%, что превышает аналогичные показатели для аффективной патологии и зависимости от психоактивных веществ. Согласно обновленным за 2010 г. данным 1-летняя распространенность всех тревожных расстройств составляет 14%, таким образом, по оценке авторов, 65 млн человек в странах Евросоюза страдают этими заболеваниями [154].
Среди больных в первичном звене медицинской помощи около 18% страдают паническим расстройством либо генерализованным тревожным расстройством (ГТР) [72], сопровождающимися разнообразными соматовегетативными проявлениями. Так, у 45% пациентов отмечаются усиленные сердцебиения, у 20% – физическая слабость, у 40% – нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и еще у 20% – головокружения [118], а среди пациентов с кардиалгиями – у 40% диагностируется паническое расстройство [49].
Важная клиническая и социальная значимость тревожных расстройств подтверждается также особенностями их течения. Показано, что для тревожных расстройств в отличие от аффективной патологии характерно не ремитирующее, а хроническое течение [73, 80, 85, 132], и даже при успешном их лечении могут оставаться резидуальные проявления [47, 95, 104, 119]. При отсутствии адекватного лечения обнаруживается низкий процент выздоровления и высокий процент рецидивирования [66, 104]. Имеются данные о том, что тревожные расстройства с течением времени «осложняются» депрессивными, что еще больше ухудшает их прогноз [45, 59, 75, 81, 102, 140]. Долгосрочные исследования свидетельствуют о высокой смертности пациентов с тревожными расстройствами, в частности с паническим расстройством – за счет суицидов, а в мужской субпопуляции пациентов – еще и за счет сопутствующей сердечно-сосудистой патологии [52, 108]. Суициды, обычно ассоциирующиеся с депрессивными расстройствами, по данным W.Coryell и соавт. (1986 г.) [52], с такой же частотой встречаются и среди пациентов с тревожными нарушениями. К аналогичным выводам относительно больных с тревожными расстройствами, в том числе протекающими без коморбидной патологии, пришла группа исследователей, участвовавших в исследовании ECA [128].
По мнению многих авторов, тревожным расстройствам сопутствуют социальная и профессиональная дезадаптация вплоть до инвалидизации, снижение качества жизни [75, 87, 131]. Так, по данным A.Leon и соавт. [83], больные данного контингента в 4 раза чаще по сравнению с общей популяцией оказываются нетрудоспособными. В этой связи пациенты с тревожными расстройствами составляют контингент лиц, наиболее часто пользующихся медицинскими услугами [60, 116, 120, 131].
На пациентов с тревожными расстройствами приходится до 1/3 затрат, связанных с психическими заболеваниями, значительная часть которых является непрямыми финансовыми потерями, опосредованными нарушениями профессиональной и социальной адаптации [71, 74, 131]. По этому параметру тревожные расстройства лидируют среди другой психической патологии (31% от суммы, выделяющейся на психические заболевания), опережая аффективные нарушения (22%) и шизофрению (20%) [116, 131]. Кроме того, согласно сообщениям G.Simon и соавт. [71] расходы на лечение пациентов с тревожными расстройствами в 2 раза превышают расходы на лечение больных с соматическими заболеваниями.
Таким образом, данные о широком распространении тревожных расстройств и их социальной и клинической значимости подчеркивают необходимость всестороннего изучения вопросов их патогенеза и терапии.
Патогенез тревожных расстройств
Объектом современных исследований нейробиологии тревожных расстройств является так называемая нейроанатомическая система страха/тревоги, представленная миндалиной, префронтальной корой, гиппокампом, таламусом, а также ассоциативными зонами этих структур, обеспечивающими координацию поведенческого, вегетативного и эндокринного ответа при тревоге (центральная область покрышки среднего мозга, голубое пятно, дорсальное ядро блуждающего нерва, латеральный гипоталамус, паравентрикулярное ядро гипоталамуса) [106, 134]. При этом разнообразие центральных структур, входящих в состав данной системы, свидетельствует о возможности анатомической гетерогенности тревожных расстройств.
В частности, J.Gorman и соавт. [91] выявили при паническом расстройстве дефицит импульсации в регуляторных путях миндалины головного мозга. F.Graeff [70] указывал на наличие альтернативного, но не исключающего результаты предыдущего исследования, механизма тревоги при паническом расстройстве, связанного со стимуляцией околоводопроводного серого вещества, которая вызывала усиление тревоги у животных, а также провоцировала панические атаки у пациентов после нейрохирургических операций [90, 125]. Более того, J.Panksepp и соавт. [101] и R.Plutchik [105] показали, что стимуляция одного региона головного мозга при различных условиях вызывала разные эмоциональные реакции, а стимуляция разных регионов могла ассоциироваться с однотипной реакцией.
Одним из направлений исследования тревоги является ее патофизиологическое изучение. Традиционно считается, что в качестве одного из возможных этиологических факторов тревожных расстройств являются стрессовые воздействия. Это мнение звучало в работах как старых, так и современных авторов [19, 33, 88]. Согласно B.McEwen [88] стрессовое воздействие, которое воспринимает тот или иной субъект (сила «аффективного удара» при различных стрессорах при этом считается индивидуально воспринимаемой) с учетом предшествующего опыта, наследственной предрасположенности и средовых условий, вызывает скоординированную реакцию организма. Последняя включает, по мнению исследователей, поведенческую реакцию, ответ автономной нервной системы, гуморальных органов и секрецию гормонов (в том числе адренокортикотропного гормона, кортизола, катехоламинов, окситоцина, пролактина, ренина) [77, 135].
Другим подходом к выяснению механизмов анксиогенеза является изучение активности нейромедиаторных систем в различных ассоциированных с тревогой/страхом структурах головного мозга, многие из которых были определены по результатам изучения действия лекарственных средств. Результатом таких исследований стало выявление изменения активности множества нейротрансмиттеров, среди которых ГАМК, серотонин, норадреналин, дофамин, нейропептиды, в частности кортиколиберин, холецистокинин, нейропептид Y и др.
На важность ГАМКергической передачи при тревожных расстройствах указывает эффективность при них бензодиазепинов [2, 13, 23, 37], а также то, что агонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил провоцирует панические атаки у больных [97]. Об этом же свидетельствуют данные о снижении связывания и плотности бензодиазепиновых рецепторов на животных моделях тревожных расстройств [2, 31, 124] и на тромбоцитах людей с ГТР [139]. На снижение чувствительности ГАМКбензодиазепинового рецепторного комплекса к бензодиазепиновым транквилизаторам указывали D.Cowley и соавт. [103] и P.Roy-Byrne и соавт. [109]. Впоследствии данные о снижении связывания бензодиазепиновых участков были подтверждены методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT) [133]. Кроме того, W.Kaschka и соавт. [79] и S.Schlegel и соавт. [54] при изучении связывания радиоактивно меченных лигандов показали снижение участков связывания бензодиазепиновых рецепторов у больных паническим расстройством. Аналогичные результаты были получены в исследованиях позитронно-эмиссионной томографии [55] и при магнитно-резонансной спектроскопии (снижение концентрации ГАМК) [112]. На значимость ГАМК-А-рецепции в генезе тревожных расстройств указывают данные генетических исследований о том, что нокаутные мыши, гетерозиготные по делеции гена, кодирующего g2-субъединицу ГАМК-А-рецептора, демонстрировали повышенную тревожность [56, 67]. К аналогичным наблюдениям приводило повреждение гена глутаматкарбоксилазы, фермента, катализирующего преобразование глутамата в ГАМК [76]. Об этом же свидетельствуют результаты исследований, согласно которым эффекты бензодиазепинов при введении экспериментальным животным с различными генетически обусловленными уровнями тревожности различаются [20, 21]. Так, у мышей с пассивным типом эмоционально-стрессового реагирования (линия BALB/c) плотность бензодиазепиновых рецепторов ниже, чем у мышей с активным типом (линия C57Bl/6), при отсутствии изменений их аффинности [69, 117].
С ГАМКергическими механизмами формирования тревоги тесно связаны влияния некоторых других систем нейропередачи. В частности, с этих позиций рассматривается участие ацетилхолина в регулировании тревоги. Так, имеются данные, что никотин стимулирует активность ГАМКергических нейронов, вызывая анксиолизис, и именно с этим связывается снижение уровня тревоги при повышении концентрации ацетилхолина после введения ингибитора ацетилхолинэстеразы физостигмина в дорсальные или вентральные отделы гиппокампа [145]. Однако в других исследованиях приводятся сведения, что и мускариновые M1-рецепторы опосредуют возникновение тревоги через воздействие на норадренергические пути [144]. С позиций модуляции ГАМКергической функции рассматриваются анксиолитические свойства метаболита нуклеиновых кислот аденозина, который, воздействуя на A1- и A2A-рецепторы, усиливает высвобождение ГАМК в области перегородки мозга и гиппокампа [146]. Благодаря наличию нейростероидного участка на ГАМК-А-рецепторах осуществляют свое анксиолитическое действие и нейростероиды – связываясь с этим участком, дезоксикортикостероиды, подобно бензодиазепинам, повышают приток ионов хлора внутрь нейрона [147].
О заинтересованности серотонинергической системы при тревожных расстройствах свидетельствует корреляция уровня 5-оксииндолацетата, метаболита серотонина, с тяжестью нарушений [113], а также усиление тревоги при введении неселективного агониста серотониновых рецепторов м-хлорфенилпиперазина [48] и снижение ее выраженности при введении антагониста серотониновых рецепторов ритансерина [58]. Кроме того, T.Brewerton и соавт. [53] обнаружили снижение концентрации серотонина в спинномозговой жидкости у пациентов с ГТР.
Убедительными данными, указывающими на значение серотонина в генезе тревожных расстройств, является эффективность при них ингибиторов моноаминоксидазы и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [86], а также прекурсора серотонина триптофана [57, 78]. При помощи современных методов нейровизуализации – однофотонной эмиссионной компьютерной томографии [110] и позитронно-эмиссионной томографии [35, 111] – были также получены сведения о снижении связывания
5-HT1А-рецепторов при паническом расстройстве. Генетические исследования выявили значимость полиморфизма генов транспортера серотонина при тревожных расстройствах [84].
Данные о роли норадреналина в механизмах тревоги основываются на том, что стрессовые воздействия вызывают или усиливают тревогу путем повышения секреции надпочечниками катехоламинов. Кроме того, норадренергическая система нейронов голубого пятна среднего мозга играет критическую роль в регулировании соматического ответа на угрозу. Так, введение блокатора пресинаптических a2-аутоадренорецепторов йохимбина приводило к усилению тревоги и увеличению концентрации норадреналина в голубом пятне среднего мозга [46]. Считается, что норадреналин играет значительную роль в генезе таких заболеваний, как посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) и паническое расстройство. Об этом, в частности, свидетельствует эффективность при паническом расстройстве клонидина, стимулирующего a2-адренорецепторы [99]. Sevy и соавт. [94] выявили увеличение содержания норадреналина и его метаболита 3-метокси-4-гидроксифенетилена и в плазме крови больных ГТР. По данным M.Garvey и соавт. [113], в моче таких больных обнаруживалось увеличение концентрации метаболита норадреналина, ванилил-миндальной кислоты, что коррелировало с выраженностью эмоционального напряжения, нарушениями концентрации внимания и тяжестью некоторых соматовегетативных проявлений тревожного расстройства. О вовлеченности норадренергической системы в патогенез тревожных расстройств свидетельствуют данные о том, что мутантные по гену фермента моноаминоксидазы типа А (МАО-А) мыши демонстрировали сниженную [34], а нокаутные по гену a2-адренорецепторов – повышенную тревожность [67, 123].
Представление о роли дофамина в развитии тревожных расстройств основано на результатах исследований, показавших, что агонисты и антагонисты дофаминовых D2-рецепторов обладают анксиогенным эффектом или ослабляют проявления тревоги [61, 62, 121]. Кроме того, в исследованиях последних лет показано, что с тревожными расстройствами ассоциируются изменения в генах, кодирующих дофаминовые рецепторы, белок – транспортер дофамина, фермент катехол-O-метилтрансферазу, ответственный за деградацию катехоламинов, в том числе и дофамина [38].
Аналогичным образом было определено участие глутаматергических систем в регулировании тревоги. В исследовании W.Timmerman и соавт. [142] при воздействии аверсивных стимулов и стрессовых ситуаций было выявлено увеличение уровней глутамата. При этом блокирование глутаматергической нейротрансмиссии в дорсолатеральных отделах околоводопроводного серого вещества приводило к восстановлению нормального поведения животных, а антагонисты глутамата проявляли свойства анксиолитиков в экспериментальных условиях [143]. В преклинических исследованиях анксиолитический эффект был продемонстрирован у конкурентного блокатора глицинового участка глутаматных NMDA-рецепторов [82].
В последнее время значительное внимание уделяется изучению места пептидергических систем в формировании тревоги. Биологически активные пептиды/нейропептиды представляют собой родственные организму факторы, которые, выполняя нейромедиаторные и нейромодуляторные функции, вызывают эффекты, во много раз превышающие по длительности ответ на классические нейромедиаторы, являются связующим звеном основных систем, опосредующих реактивность организма к внешним факторам, и, взаимодействуя друг с другом, формируют единый функциональный континуум, регулирующий многие аспекты гомеостаза и высшей нервной деятельности. Благодаря этому их роль существенно возрастает при патологических состояниях. Наиболее богата нейропептидами отвечающая за эмоциональное поведение лимбическая система, локализующаяся в среднем и промежуточном мозге, а также в базальных ганглиях и древней коре [98, 100]. Их значимость подчеркивается с позиций филогенеза: являясь наиболее древними среди нейромедиаторов и сохранив свою химическую структуру и функции в ходе эволюции [100, 115, 127, 138], они регулируют поведение, направленное на сохранение и поддержание жизни [115]. Выделяются протревожные и противотревожные нейропептиды. К первым относятся холецистокинин, эндозепины, кортиколиберин, урокортины, нейротензин, вазопрессин, субстанция Р, нейрокинины А и В, ангиотензин II, гхрелин, орексин А, a-меланокортин, меланинконцентрирующий гормон, меланостатин, тиролиберин, натрийуретические пептиды мозга, глюкагонподобный пептид, глюкагон, бомбезинподобные пептиды, к последним – опиоиды, нейропептид Y, галанин, пролактин, окситоцин, субстанция Р, соматостатин, обестатин, нейропептид S, дельта-сон индуцирующий пептид, Tyr-меланостатин, кальцитонин, атриальный натрийуретический пептид, секретин, нейротрофический пептид поврежденного мозга. Детальный обзор их функций приведен в работе Н.В.Кост и соавт. [155]. В настоящее время ведется разработка эффективных в экспериментальных исследованиях тревожных нарушений препаратов, влияющих на холецистокининергическую рецепцию [9, 27].
Разнообразие и комплексность механизмов установлены не только для самого феномена тревоги в рамках разнообразных патологических состояний, но и при исследовании отдельных тревожных расстройств. Так, при исследованиях ПТСР, сконцентрированных на изменениях в системе гипоталамус–гипофиз–надпочечники и содержании катехоламинов, не преуменьшалась значимость других систем головного мозга (ГАМКергической, серотонинергической и глутаматергической) [93]. При паническом расстройстве показано, что развитие панических атак вызывает введение целого ряда веществ с различными механизмами действия: йохимбина, кофеина, м-хлорфенилпиперазина, фенилфлурамина, холецистокинина. На участие множественных нейрохимических механизмов тревоги (серотонинергического, норадренергического, ГАМКергического) при паническом расстройстве указывали R.Zacharko и соавт. [42], отмечая при этом низкую вероятность доминирования того или иного механизма над другими. F.Nieto-Escámez и соавт. [92] приводят данные о том, что в патогенезе ГТР также принимают участие по крайней мере ГАМКергическая, серотонинергическая, норадренергическая, холицистокининовая, нейростероидная, пептидергическая системы, CRF и система гипоталамус–гипофиз– надпочечники.
Таким образом, патогенез тревожных расстройств ассоциируется со сложным взаимодействием различных нейроанатомических структур, выполняющих специфические функции, и множественных нейромедиаторных систем. На фоне указаний на мультифакториальный генез тревожных расстройств, основанных на сопоставлении данных о полигенном контроле тревожных состояний и обнаруженных нарушениях на разных этапах многочисленных систем проведения сигнала, все более отчетливо вырисовывается необходимость расширения арсенала анксиолитиков, каждый из которых займет свое место и найдет применение с учетом данных о патогенетических механизмах развития тревоги [22], пришедших на смену парадигме поиска «идеального анксиолитика». Указанная позиция нашла отражение в разработанной Т.А.Ворониной и С.Б.Середениным [9] современной классификации анксиолитических средств, в которой с учетом современных данных о генезе тревожных нарушений определены перспективные направления поиска новых соединений, обладающих противотревожной активностью. В этой связи представляется актуальным рассмотрение существующих на сегодняшний день возможностей лечения тревожных расстройств с упором на лекарственные средства последних поколений.
Терапия тревожных расстройств
До последнего времени бензодиазепиновые транквилизаторы являлись «золотым стандартом» при лечении состояний, сопровождающихся тревогой [50, 126]. Механизм их анксиолитического действия хорошо изучен и связан с модулирующим влиянием ГАМКбензодиазепинового комплекса на активность Cl—канала. Препараты этой группы наиболее востребованы в психиатрической практике.
По данным масштабного популяционного исследования, проведенного в Ирландии, 11,6% населения страны принимают бензодиазепины [114]. Причем, несмотря на появление небензодиазепиновых гипнотиков, с 1995 по 2000 г. число потребляемых стандартных суточных доз на 1 тыс. человек увеличилось с 82 до 99. Число выписанных рецептов за этот период времени возросло с 1 268 669 до 1 605 053. По данным R. van Hulten и соавт. [136], изучавших выборку из 13 500 человек, число людей, хотя бы раз в год обращавшихся за рецептом на бензодиазепины, за период с 1983 по 1992 г. снизилось с 12 до 10%, но их доля по-прежнему была значительной. Высокие показатели применения бензодиазепинов получены при изучении популяции пациентов старше 50 лет: от 10 [51] до 12% [43]. Такая популярность бензодиазепиновых анксиолитиков связана с их относительно низкой токсичностью при использовании короткими курсами, быстрым облегчением симптоматики, простотой применения [129].
При этом общепризнанным является факт, что транквилизаторы этой группы обладают выраженными нежелательными эффектами, проявляющимися в виде миорелаксантного, седативного, избыточного гипнотического, амнестического действия, негативного влияния на психомоторные функции, риска развития зависимости, синдрома отмены [18, 28, 44, 47]. Кроме того, в условиях преобладающих начиная с середины 80-х годов тенденций к деинституциализации психиатрической помощи [11, 25, 39, 89, 130] с целью улучшения качества жизни пациентов, в связи с необходимостью оставить пациента в его микросоциальном окружении, а также для решения фармакоэкономических проблем и вопросов оптимальной организации психиатрической помощи применение бензодиазепинов влечет за собой ряд проблем, связанных с явлениями поведенческой токсичности, злоупотреблением. Другим ограничением применения бензодиазепинов является выраженная индивидуальная вариабельность их действия, зависящая от типологических особенностей людей, когда у лиц с преобладанием астенических черт преобладает анксиолитическое действие, а у людей с активным типом эмоционально-стрессовой реакции преимущественно реализуется седативный эффект [1, 3, 6, 65].
В стремлении компенсировать характерные для бензодиазепинов недостатки была создана и клинически изучена трансдермальная лекарственная форма отечественного анксиолитика феназепама – ТТС Фенаперкутен. Модификация фармакокинетических параметров препарата (поддержание постоянных уровней в крови при отсутствии концентрационных пиков, длительное действие одной дозы препарата, отсутствие эффекта «первого прохождения» через печень) позволила значительно уменьшить его побочные действия, а также оптимизировать спектральные характеристики – добиться сочетания анксиолитического эффекта с активирующим компонентом, желательным при терапии простых по структуре тревожных и тревожно-фобических расстройств [182].
Еще одной группой препаратов, у которых была выявлена эффективность при терапии широкого спектра тревожных расстройств, являются основные типы антидепрессантов: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата моноаминов двойного и тройного действия (ИОЗСН), трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО [36, 149, 150]. Механизм действия антидепрессантов связывается со снижением изначально повышенной при тревоге серотонинергической активности путем воздействия на пресинаптические ауторецепторы с последующей перестройкой работы пресинаптического нервного окончания и нормализацией выброса серотонина в синаптическую щель. Кроме того, считается, что серотониновые ауторецепторы модулируют активность норадренергических путей, также вовлеченных в патогенез тревоги [122]. Среди препаратов этой группы наибольшее распространение и эффективность в клинической практике обнаружили СИОЗС [122]. Кроме того, среди антидепрессантов нового поколения для лечения расстройств тревожного спектра одобрены венлафаксин и дулоксетин – ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) [126, 148]. Основной же проблемой является то, что терапевтический эффект СИОЗС при тревожных расстройствах, как и других антидепрессантов, реализуется преимущественно со 2–3-й недели терапии, а 1-я неделя может ознаменоваться усилением тревоги (за счет резкого повышения содержания серотонина в синаптической щели до момента начала десенситизации пресинаптических рецепторов к серотонину), что тяжело субъективно переносится пациентами [96]. Другими отрицательными сторонами терапии тревожных расстройств антидепрессантами из группы СИОЗС и ИОЗСН является возможность развития, несмотря на в целом благоприятный профиль переносимости, потенциально опасных побочных эффектов (серотониновый синдром), а также наличие синдрома отмены [151, 184].
Другим классом серотонинергических анксиолитиков являются азапироны, единственным представителем которых является буспирон, использование которого было одобрено в клинической практике. Его анксиолитическое действие связывают со стимуляцией пресинаптических серотониновых ауторецепторов, которое в отличие от СИОЗС не зависит от характера базального выброса серотонина. Существенным недостатком препарата является его умеренная эффективность [64, 68, 126].
Согласно недавним сообщениям высокая эффективность при тревожных расстройствах выявлена у дофаминергического антидепрессанта бупропиона, механизм действия которого связывается с угнетением обратного захвата дофамина и норадреналина. В частности, при проведении пилотного сравнительного клинического исследования бупропиона и эсциталопрама по показателям процента больных, ответивших на терапию и достигнувших ремиссии, а также по степени редукции тревожной симптоматики бупропион достоверно превосходил препарат сравнения [32].
При лечении ГТР показана умеренная эффективность гидроксизина гидрохлорида, чья анксиолитическая активность связывается со способностью блокировать гистаминовые H1-рецепторы. Однако, несмотря на быстрое проявление терапевтического эффекта, выраженное седативное действие препарата и отсутствие долгосрочных исследований ограничивают его применение в качестве лекарственного средства 2 или 3-й линии [37, 141].
В настоящее время активно разрабатывается класс так называемых атипичных анксиолитиков, основой для создания которых стала концепция анксиоселективного эффекта, т.е. селективности противотревожного действия у лиц с различными личностно-типологическими особенностями, с одной стороны, и исключения из спектра психотропной активности нежелательных эффектов (гипноседативного, миорелаксантного) – с другой [21, 185]. При использовании данного подхода были созданы препараты с диссоциированными эффектами: селективный анксиолитик гидазепам и гипноседативное средство циназепам. По выраженности анксиолитического действия гидазепам не уступает диазепаму, однако обладает слабо выраженными миорелаксантными и гипноседативными свойствами, проявляющимися только в случае высоких доз [14, 186].
По итогам исследований по синтезу и широкому скринингу новых анксиолитиков среди производных меркаптобензимидазола был отобран препарат, получивший название «афобазол» [185], относящийся к классу мембранных модуляторов и являющийся производным 2-меркаптобензимидазола. Согласно последним данным механизм действия препарата связан с взаимодействием с s1-рецепторами и последующим увеличением числа ГАМК-А-рецепторов в результате активации их транспорта из эндоплазматического ретикулума в составе липидных рафтов [5]. Его эффективность была изучена в условиях стандартизованных клинических исследований II и III фазы на выборке больных с ГТР в сравнении с диазепамом [17, 26]. По результатам этих работ у препарата выявлен отчетливый анксиолитический эффект с активирующим компонентом при отсутствии седативных свойств и миорелаксации, что впоследствии было подтверждено при интенсивном
постмаркетинговом изучении.
Анксиолитические свойства обнаружены у производного оксипиридина мексидола, являющегося также мембранным модулятором и проявляющим свойства ингибитора свободных радикалов и перекисного окисления липидов, антигипоксанта прямого энергизирующего действия.
У препарата отсутствует седативное действие при наличии дополнительных активирующего, ноотропного, антистрессового и нейропротективного свойств [7, 8, 12]. Его анксиолитическое действие связывается модулирующим влиянием на ГАМКбензодиазепиновый комплекс с повышением его способности связываться с лигандом [4, 137].
С позиций принадлежности к классу атипичных анксиолитиков рассматривается этифоксин. У препарата в дозе 150 мг выявлена анксиолитическая активность у больных с тревогой, возникающей в рамках расстройств адаптации по результатам 3 рандомизированных сравнительных исследований, в качестве препаратов сравнения в которых выступали лоразепам, феназепам и буспирон, и 1 открытого сравнительного исследования с гидроксизина гидрохлоридом. Более подробно данные этих исследований обобщены в опубликованном обзоре [183]. Следует отметить, что его противотревожное действие обусловлено взаимодействием с ГАМК-Б-рецептором, а также нейростероидными механизмами модуляции ГАМК-А-рецепторов, и сочетается с положительным влиянием на когнитивные и соматические проявления тревоги, не ассоциируется с явлениями поведенческой токсичности и не сопряжено с седативным и амнестическим действием.
По результатам 1 клинического исследования II фазы и 1 двойного слепого рандомизированного сравнительного с медазепамом клинического исследования III фазы показана эффективность нового атипичного анксиолитика пептидной природы селанка при терапии простых по структуре тревожных и тревожно-астенических расстройств в рамках ГТР и неврастении. Сочетающий в спектре своей психотропной активности анксиолитическое со стимулирующим компонентом действие и положительное влияние на когнитивные и мнестические функции селанк при применении у больных с адекватными его спектру состояниями в 40% случаев приводит к критическому после первых приемов улучшению состояния [181].
В отличие от большинства представителей группы атипичных анксиолитиков у нового динамично изучающегося препарата прегабалина, являющегося структурным аналогом ГАМК, вовсе не обнаружено взаимодействия с системой ГАМК. Препарат связывается с a2d-субъединицами мозговых потенциалзависимых кальциевых каналов N-типа, реагирующих на сильную, но не на слабую деполяризацию [161], препятствуя, таким образом, входу ионов Са2+ внутрь патологически возбужденных нейронов при поступлении потенциала действия и тормозя высвобождение множества возбуждающих нейромедиаторов – глутамата [156], норадреналина [157], субстанции Р [158, 159], т.е. нейромедиаторов, которые, как это было показано, участвуют в патогенезе тревоги. Более того, в последних работах прегабалин рассматривается в качестве модулятора глутаматергических функций [160].
Особый механизм действия нашел отражение в нейровизуализационном исследовании действия препарата при моделировании антиципационной тревоги [187]. По данным авторов, характерное для анксиолитического действия разных препаратов влияние на миндалину и островковую зону сочеталось с уникальным для прегабалина влиянием на переднюю поясную область.
В отношении прегабалина имеется солидная доказательная база его эффективности при ГТР – 7 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых приняли участие в общей сложности 1352 пациента, а препарат сравнивался со стандартными средствами терапии заболевания (лоразепамом в дозе 6 мг в день и венлафаксином – 75 мг в день) [63, 107, 163–166]. Нет необходимости прицельно рассматривать результаты этих исследований, поскольку они широко освещены в опубликованных обзорах литературы [162]. Следует отметить, что по результатам этих исследований проведено несколько метаанализов, подтвердивших высокую эффективность прегабалина при терапии ГТР [167, 172]. При этом было продемонстрировано положительное действие препарата как в отношении когнитивного, так и соматического компонентов тревоги. По итогам специально проведенного исследования прегабалина в комбинации с СИОЗС и ИОЗСН указывалось, что его добавление к лечению повышает эффективность терапии резистентных к действию антидепрессантов случаев ГТР [168]. Во всех исследованиях отмечалось, что действие прегабалина наступало уже на 1-й неделе терапии, в связи с чем оценка скорости реализации анксиолизиса при применении прегабалина стала предметом рассмотрения в отдельной работе [174]. Оказалось, что его анксиолитическое действие развивается быстро – в течение 4 ч после приема, что сопоставимо со скоростью реализации эффектов бензодиазепинов, и выгодно отличает его от других препаратов 1-й линии терапии ГТР.
Результаты перечисленных работ обосновали возможность его применения в качестве средства 1-й линии при терапии ГТР в разработанных рекомендациях [169].
Для оценки места препарата в психиатрической практике не лишним будет рассмотреть результаты его применения в смежных областях – при терапии психосоматических расстройств, поскольку эти данные могут являться ценным источником информации, дополняющей описание его клинических эффектов. Известна эффективность прегабалина при невропатических болях и парциальных судорожных припадках, и эти показания внесены в инструкцию по его применению. Кроме того, получены положительные результаты изучения препарата при синдроме беспокойных ног [178], синдроме раздраженной толстой кишки [176, 177], хронических головных болях [175], что может свидетельствовать о наличии в спектре его психотропной активности не только быстро реализующегося анксиолитического эффекта, но и вегетостабилизирующего и антиневротического компонентов. В этой связи неудивительно, что круг исследований препарата расширяется и захватывает структурно более сложные тревожные расстройства (обсессивно-компульсивное, социальную фобию), в которых уже получены позитивные результаты [179, 180]. Интересные результаты поступают из исследований прегабалина при фибромиалгии – расстройстве, имеющем тесные коморбидные связи (до 60%) с аффективными и тревожными нарушениями. Притом что во многих исследованиях указывается на частое возникновение нежелательного седативного действия, возникновение головокружений, астазии, в этих работах с использованием нескольких валидных методик (Short Form 36 Health Survey, Sheehan Disability Scale, Multidimensional Assessment of Fatigue) и методов субъективной оценки больных показано улучшение характерного для фибромиалгии астенического симптомокомплекса [170, 171]. Более того, данные специального анализа свидетельствуют, что указанные нежелательные явления чаще всего возникали в начале терапии [173]. Вместе эти факты явно свидетельствуют о быстром развитии тахифилаксии к седативному эффекту, на смену которому при более длительном применении приходит активирующее действие. Таким образом, выявляемые в непсихиатрических исследованиях эффекты прегабалина с учетом их временного распределения могут быть успешно использованы в клинической практике для осуществления адресного воздействия на все аспекты психопатологического состояния по принципу их комплементарности свойствам препарата.