Актемра ® (Actemra ® ) инструкция по применению
Владелец регистрационного удостоверения:
Произведено:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Актемра ®
Раствор для п/к введения в виде прозрачной или опалесцирующей бесцветной или слегка желтоватого цвета жидкости.
| 1 шприц-тюбик | |
| тоцилизумаб | 162 мг |
Показания препарата Актемра ®
Режим дозирования
Препарат Актемра ® для п/к введения вводится с использованием одноразового шприц-тюбика или автоинжектора.
Первая инъекция должна быть произведена под наблюдением квалифицированного медицинского работника. Рекомендуется каждый раз менять места п/к инъекций (передняя брюшная стенка, бедро или плечо), не следует вводить препарат в места родинок, шрамов, в места повышенной чувствительности кожи, гематом, покраснения, повреждения и уплотнения кожи.
Препарат Актемра ® в лекарственной форме «раствор для п/к введения» не предназначен для в/в введения!
Нельзя использовать препарат при его помутнении, наличии посторонних включении и изменении окраски.
Препарат Актемра ® для п/к введения вводится п/к в дозе 162 мг 1 раз в неделю. Препарат Актемра ® может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или другими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП).
При переходе пациента с в/в на подкожный способ введения препарата Актемра ® первую п/к инъекцию следует произвести вместо следующем плановой в/в инфузии под руководством квалифицированного медицинского работника. Клиническая эффективность тоцилизумаба при п/к введении сопоставима с таковой при в/в введении.
Необходимо оценить возможность самостоятельного использования препарата Актемра ® пациентом в домашних условиях. При развитии симптомов серьезной аллергической реакции пациенту может потребоваться немедленная медицинская помощь. Следует проинформировать пациента о необходимости сообщать лечащему врачу о возникших симптомах аллергической реакции до проведения следующей инъекции препарата.
Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей
Повышение активности «печеночных» ферментов.
Низкое абсолютное число (АЧН):
Низкое число тромбоцитов:
Инструкция по применению и уничтожению неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности
Попадание лекарственных препаратов вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Но возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
Дозирование в особых случаях
Коррекции дозы у пожилых пациентов (≥65 лет) не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью
Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»). Применение тоцилизумаба у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью не изучалось.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Безопасность и эффективность тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась (см. раздел «С осторожностью»).
Безопасность и эффективность п/к применения тоцилизумаба у детей не установлены.
Инструкция по использованию шприц-тюбика
Устройство предназначено только для однократного использования.
Перед применением шприц-тюбика необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией.
1. Осмотр шприц-тюбика
Извлеките упаковку со шприц-тюбиком из холодильника. Затем извлеките шприц-тюбик с лекарственным препаратом из картонной пачки. Осмотрите шприц-тюбик, а также лекарственный препарат, находящийся в нем.
Нельзя использовать шприц-тюбик в случае:
Не снимайте колпачок шприц-тюбика до Этапа 5.
2. Доведение шприц-тюбика до комнатной температуры
Оставьте шприц-тюбик при комнатной температуре в течение приблизительно 25-30 мин. Не следует согревать шприц-тюбик каким-либо другим способом.
Вымойте руки водой с мылом.
4. Выбор и подготовка места инъекции
Инъекции рекомендуется производить в переднюю и среднюю поверхность середины бедра, в нижнюю часть живота, за исключением области диаметром пять сантиметров непосредственно вокруг пупка. Если инъекция производится медицинским специалистом или лицом, ухаживающим за пациентом, также возможно делать инъекции в наружную поверхность плеча. Необходимо каждый раз менять место введения препарата (при проведении инъекции рекомендуется отступать не менее чем на три сантиметра от области предыдущей инъекции). Следует избегать участков, которые могут подвергаться раздражению ремнем или поясом одежды. Не следует вводить препарат в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы, в места с уплотнением, повреждением, в участки с чувствительной кожей, покраснением и/или реакцией после предшествующих инъекций.
Тщательно обработайте намеченную область спиртовой салфеткой. Подождите, пока обработанный участок подсохнет. Не касайтесь данной области до выполнения инъекции. Запрещается обмахивать или обдувать очищенный участок.
5. Подготовка шприц-тюбика
Аккуратно удерживая шприц-тюбик и не нажимая на поршень, осторожно снимите защитный колпачок с иглы. После удаления колпачка следует немедленно использовать шприц-тюбик. В случае, если шприц-тюбик не был использован в течение 5 мин после снятия колпачка, он подлежит утилизации, и вместо него следует использовать новый шприц-тюбик. Не надевайте защитный колпачок после снятия.
6. Введение препарата
Двумя пальцами соберите кожу в складку в месте предполагаемой инъекции. Удобно удерживая шприц-тюбик другой рукой и не нажимая на поршень, введите иглу в кожную складку под углом 45-90° (угол введения зависит от толщины подкожной складки)
Плавно нажимая на поршень, медленно введите весь лекарственный препарат.
Не прекращайте давить на поршень шприц-тюбика пока полностью не извлечете иглу из кожи!
После введения всей дозы выньте иглу из кожи, не отпуская поршень шприц-тюбика.
В момент отпускания поршня приводится в действие спусковой механизм и пружина, находящаяся над иглой в сжатом состоянии, освобождается (разжимается) и обеспечивает втягивание иглы внутрь защитного корпуса.
Прижмите ватным тампоном место введения лекарственного препарата. При необходимости заклейте место инъекции пластырем.
7. Утилизация шприц-тюбика
Надевать защитный колпачок на шприц-тюбик не требуется. Использованный шприц-тюбик и колпачок необходимо поместить в стойкий к прокалыванию контейнер (емкость). Данный контейнер (емкость) следует хранить в местах, недоступных для детей. Заполненный контейнер следует утилизировать в соответствии с рекомендациями медицинских специалистов. Попадание лекарственных препаратов вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
Инструкция по использованию автоинжектора
Устройство предназначено только для однократного использования.
Перед применением автоинжектора необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией.
1. Осмотр автоинжектора
Извлеките упаковку с автоинжектором из холодильника. Затем извлеките автоинжектор из картонной пачки. Осмотрите его, а также лекарственный препарат, находящийся в нем, через контрольное окошко.
Нельзя использовать автоинжектор в случае:
Не снимайте колпачок автоинжектора до Этапа 5.
2. Доведение автоинжектора до комнатной температуры
Оставьте автоинжектор при комнатной температуре в течение не более 45 мин. Не следует согревать автоинжектор каким-либо другим способом.
Вымойте руки водой с мылом.
4. Выбор и подготовка места инъекции
Инъекции рекомендуется производить в переднюю и среднюю поверхность середины бедра, в нижнюю часть живота под пупком, за исключением области диаметром пять сантиметров непосредственно вокруг пупка. Если инъекция производится медицинским специалистом или лицом, ухаживающим за пациентом, также возможно делать инъекции в наружную поверхность плеча. Необходимо каждый раз менять место введения препарата (при проведении инъекции рекомендуется отступать не менее чем на три сантиметра от области предыдущей инъекции). Следует избегать участков, которые могут подвергаться раздражению ремнем или поясом одежды. Не следует вводить препарат в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы, в места с уплотнением, повреждением, в участки с чувствительной кожей, покраснением и/или реакцией после предшествующих инъекций.
Тщательно обработайте намеченную область спиртовой салфеткой. Подождите, пока обработанный участок подсохнет. Не касайтесь данной области до выполнения инъекции. Запрещается обмахивать или обдувать очищенный участок.
5. Подготовка автоинжектора
Крепко удерживая автоинжектор одной рукой, другой рукой снимите защитный колпачок, после чего становится видна часть защищающего иглу цилиндра с фиолетовым ободком. Защитный колпачок содержит подвижную металлическую трубку.
Запрещается надевать защитный колпачок повторно. Выбросить колпачок в стойкий к прокалыванию контейнер или контейнер для игл.
Примечание: после удаления колпачка следует немедленно использовать автоинжектор. В случае, если автоинжектор не был использован в течение 5 мин после снятия колпачка, он подлежит утилизации, и вместо него следует использовать новый автоинжектор.
6. Расположение автоинжектора к месту предполагаемой инъекции
Двумя пальцами соберите кожу в складку в месте предполагаемой инъекции. Не нажимая на кнопку активации, удерживая автоинжектор другой рукой, плотно прижмите защищающий иглу цилиндр к вершине кожной складки под прямым углом (90°).
Плотно прижимайте автоинжектор к коже до тех пор, пока защищающий иглу цилиндр полностью не уйдет внутрь автоинжектора. Только после этого автоинжектор активируется и становится готовым к выполнению инъекции.
7. Введение препарата
Крепко удерживая автоинжектор, нажмите кнопку активации большим пальцем и сразу отпустите ее. Слышимый щелчок свидетельствует о начале инъекции. В процессе инъекции контрольное окошко постепенно заполняется фиолетовым индикатором.
Убедитесь, что большой палец руки убран с кнопки активации автоинжектора. По истечении 20 сек, держа автоинжектор под прямым углом (90°) к коже, извлеките его. Защищающий иглу цилиндр автоматически закроет ее, что предупредит возможные повреждения, вызванные иглой.
Предостережение: если фиолетовый индикатор не полностью заполняет контрольное окошко:
8. Утилизация автоинжектора
Надевать защитный колпачок на автоинжектор не требуется. Использованный автоинжектор и колпачок следует поместить в стойкий к прокалыванию контейнер (емкость). Данный контейнер (емкость) следует хранить в местах, недоступных для детей. Заполненный контейнер следует утилизировать в соответствии с рекомендациями медицинских специалистов.
Попадание лекарственных препаратов вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
Побочное действие
Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и ® в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратам (вся контролируемая популяция)
| Система Орган Класс | Очень часто | Часто | Нечасто |
| Инфекции | инфекции верхних дыхательных путей | флегмона, пневмония, инфекции, вызванные Herpes simplex I типа и Herpes zoster | дивертикулит |
| Со стороны системы пищеварения | боли в животе, язвы ротовой полости, гастрит | стоматит, язва желудка, перфорация ЖКТ | |
| Со стороны кожи и ее придатков | сыпь, зуд, крапивница | ||
| Со стороны нервной системы | головная боль, головокружение | ||
| Изменения лабораторных показателей | повышение активности «печеночных» трансаминаз, увеличение массы тела, повышение общего билирубина | ||
| Со стороны сердечнососудистой системы | повышение АД | ||
| Со стороны крови и лимфатической системы | лейкопения, нейтропения | ||
| Со стороны обмена веществ | гиперхолестеринемия | гипертриглицеридемия | |
| Со стороны организма в целом и реакции в месте введения | периферические отеки, реакции гнперчувствительности, реакции в месте введения (эритема, боль) | анафилактические реакции | |
| Со стороны дыхательной системы | кашель, одышка | ||
| Со стороны органа зрения | конъюнктивит | ||
| Со стороны мочевыделительной системы | нефролитиаз | ||
| Со стороны эндокринной системы | гипотиреоз |
Ниже представлена дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям. Профиль безопасности и иммуногенности, наблюдаемый при п/к введении тоцилизумаба, коррелирует c известным профилем безопасности тоцилизумаба при в/в введении, новых нежелательных реакций не выявлено. Более высокая частота реакций в месте введения наблюдалась при подкожном применении тоцилизумаба по сравнению с п/к инъекциями плацебо.
Регистрировались следующие серьезные инфекционные заболевания: пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpes zoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит, некоторые из них сопровождались фатальным исходом. Известны случаи развития оппортунистических инфекций.
Главным образом случаи перфорации ЖКТ сообщались как осложнения дивертикулита и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищ и абсцесс.
Реакции в месте введения
Реакции в месте введения тоцилизумаба (включая эритему, зуд, боль и гематому) были легкой или средней степени тяжести, в большинстве случаев разрешались без лечения и не приводили к отмене препарата.
Антитела к тоцилизумабу были выявлены у 0.8% обследованных пациентов, из них у 0.2% были выявлены иммуноглобулины класса Е (IgE). У всех пациентов выявлены нейтрализующие антитела.
Из всех 434 пациентов, получавших тоцилизумаб каждые 2 недели в дозе 163 мг, у 1.6% пациентов были выявлены антитела к тоцилизумабу, из них у 1.4% были обнаружены нейтрализующие антитела к тоцилизумабу. У 0.9% пациентов были выявлены иммуноглобулины класса Е (IgE).
Не обнаружено корреляции между наличием антител к тоцилизумабу и клиническим ответом или развитием нежелательных явлений.
Изменения со стороны лабораторных показателей
При рутинном мониторинге лабораторных показателей отмечались следующие изменения:
Противопоказания к применению
Инфекции: у пациентов, получающих иммуносупрессанты (в т.ч. и препарат Актемра ® ), наблюдались серьезные случаи возникновения инфекционных заболеваний (иногда с летальным исходом) (см. раздел «Побочное действие»). Не следует начинать лечение препаратом Актемра ® пациентам с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапия препаратом Актемра ® должна быть прервана до устранения инфекции. Следует соблюдать осторожность при использовании препарата Актемра ® у пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (например, при дивертикулите, сахарном диабете). Следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с ревматоидным артритом средней и высокой степени активности, поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стерты в связи с подавлением реакции острой фазы.
Осложнения дивертикулита: у пациентов с ревматоидным артритом отмечались случаи перфорации дивертикула. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра ® у пациентов с язвенным поражением органов ЖКТ или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, возможно указывающими на осложненный дивертикулит (боль в животе), должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления перфорации ЖКТ.
Демиелинизирующие заболевания: следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления симптомов, возможно указывающих на развитие демиелинизирующих заболеваний ЦНС. В настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС не известна.
Повышение активности «печеночных» трансаминаз: наблюдалось легкое или умеренное повышение активности «печеночных» трансаминаз без признаков печеночной недостаточности (см. раздел «Побочное действие»). Частота возникновения подобных изменений возрастала при использовании препарата Актемра ® совместно с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексатом). Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра ® у пациентов с показателями АЛТ или ACT, превышающими верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1.5 раза. Терапия препаратом Актемра ® не рекомендуется при показателе АЛТ или ACT, превышающем ВГН более чем в 5 раз. При ревматоидном артрите следует мониторировать АЛТ и ACT 1 раз в период с 4-ой по 8-ую неделю после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от активности «печеночных» трансаминаз представлены в разделе «Режим дозирование».
Условия хранения препарата Актемра ®
Препарат следует хранить в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре 2°-8°С. Не замораживать.
Актемра концентрат : инструкция по применению
Качественный и количественный состав
В одном миллилитре концентрата содержится 20 мг тоцилизумаба*.
В каждом флаконе в 4 мл содержится 80 мг тоцилизумаба* (20 мг/мл).
В каждом флаконе в 10 мл содержится 200 мг тоцилизумаба* (20 мг/мл).
В каждом флаконе в 20 мл содержится 400 мг тоцилизумаба* (20 мг/мл).
* гуманизированное моноклональное антитело IgG1 к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) человека, получаемое с использованием клеток яичника китайского хомячка (CHO) по технологии рекомбинантной ДНК.
Вспомогательные вещества, обладающие известным действием
В каждом 80 мг флаконе содержится 0,10 ммоль (2,21) натрия.
В каждом 200 мг флаконе содержится 0,20 ммоль (4,43) натрия.
В каждом 400 мг флаконе содержится 0,39 ммоль (8,85) натрия.
Полный перечень вспомогательных веществ смотрите в разделе «Перечень вспомогательных веществ».
Описание
Прозрачная или опалесцирующая бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.
Показания к применению
Препарат Актемра® в комбинации с метотрексатом (МТ) показан для:
— лечения тяжелого активного прогрессирующего ревматоидного артрита (РА) у взрослых, не получавших ранее терапию МТ,
— лечения РА средней или высокой степени активности у взрослых пациентов с неадекватным ответом на предшествующую терапию одним или более базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) или антагонистами фактора некроза опухолей (ФНО), либо с непереносимостью таковых.
В случае непереносимости МТ или нецелесообразности продолжения лечения МТ, таким пациентам можно назначать Актемра® в виде монотерапии. Было показано, что в комбинации с метотрексатом Актемра® тормозит прогрессирование рентгенологически доказанной деструкции суставов и улучшает их функцию.
Препарат Актемра® показан для лечения активного системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) у пациентов в возрасте 2 лет и старше с неадекватным ответом на предшествующую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и системными кортикостероидами. Препарат Актемра® можно принимать как в виде монотерапии (в случае непереносимости МТ или нецелесообразности лечения МТ), так и в комбинации с МТ.
Препарат Актемра® в комбинации с метотрексатом (МТ) показан для лечения ювенильного идиопатического полиартрита (пЮИА; с положительным или отрицательным ревматоидным фактором и распространенным олигоартритом) у пациентов в возрасте 2 лет и старше с неадекватным ответом на предшествующую терапию метотрексатом. В случае непереносимости МТ или нецелесообразности продолжения лечения МТ, препарат Актемра® можно использовать в виде монотерапии.
Режим дозирования и способ применения
Лечение должен начинать медицинский работник с опытом в выявлении и лечении РА, сЮИА или пЮИА.
Все пациенты, получающие лечение препаратом Актемра®, должны быть снабжены памяткой для пациента.
Режим дозирования
Пациенты с РА
Рекомендуемый режим дозирования – 8 мг/кг массы тела один раз каждые четыре недели.
Не рекомендуется увеличение дозы более 800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела более 100 кг.
В клинических исследованиях дозы более 1,2 г не оценивались (смотрите раздел «Фармакодинамические свойства»).
Коррекции дозы при отклонении лабораторных показателей от нормы (смотрите раздел «Особые предупреждения и меры предосторожности»).
— Повышение активности печеночных ферментов
| Значение показателя | Действие |
| Превышение верхней границы нормы (ВГН) в 1-3 раза | При необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначаемого МТ. При устойчивом повышении в этом диапазоне – снизить дозу препарата Актемра® до 4 мг/кг или прервать лечение до нормализации показателей аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT). Исходя из клинической ситуации – возобновить введение препарата в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг. |
| Превышение ВГН в 3-5 раз (подтвержденное при повторном исследовании, см. раздел «Особые предупреждения и меры предосторожности») | Прервать лечение препаратом Актемра® до снижения показателя до уровня менее чем в 3 раза превышающего ВГН; далее следовать рекомендациям для превышения ВГН в 1-3 раза, как указано выше. Прекратить лечение препаратом Актемра® при устойчивом повышении показателя, превышающем ВГН в > 3 раза. |
| Превышение ВГН более чем в 5 раз | Прекратить лечение препаратом Актемра®. |
— Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)
Не рекомендуется начинать лечение у пациентов, ранее не получавших лечение препаратом Актемра®, с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) ниже 2 × 10 9 /л.
| Значение показателя (число клеток × 10 9 /л) | Действие |
| АЧН более 1 | Дозу не изменять. |
| АЧН 0,5-1 | Прервать лечение препаратом Актемра®. При увеличении показателя АЧН выше 1 × 10 9 /л – возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и увеличить дозу до 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью. |
| АЧН менее 0,5 | Прекратить введение препарата Актемра®. |
— Низкое число тромбоцитов
| Значение показателя (число клеток × 10 3 /мкл) | Действие |
| 50-100 | Прервать лечение препаратом Актемра®. При увеличении числа тромбоцитов выше 100 × 10 3 /мкл – возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и увеличить дозу до 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью. |
| менее 50 | Прекратить введение препарата Актемра®. |
Особые группы пациентов
Дети:
Пациенты с сЮИА
Рекомендуемый режим дозирования у пациентов в возрасте старше 2 лет: 8 мг/кг один раз каждые 2 недели при массе тела 30 кг и более, или 12 мг/кг один раз каждые 2 недели при массе тела менее 30 кг. Дозу следует рассчитывать при каждом введении с учетом массы тела пациента. Изменение дозы должно быть обосновано только длительным стойким изменением массы тела пациента.
Безопасность и эффективность применения препарата Актемра® в лекарственной форме для внутривенного применения у детей в возрасте до 2 лет не установлены.
У пациентов с сЮИА рекомендуется временное прекращение терапии тоцилизумабом при отклонениях лабораторных показателей от нормы, указанных в нижеследующей таблице. В случае необходимости следует откорректировать дозы совместно принимаемого МТ и/или других препаратов или отменить их, а терапию тоцилизумабом – прекратить до оценки клинической картины. Поскольку имеется много сопутствующих патологических состояний, которые при сЮИА могут влиять на лабораторные показатели, решение о прерывании приема тоцилизумаба из-за отклонений лабораторных показателей от нормы должно основываться на медицинском заключении для каждого отдельного пациента.
— Повышение активности печеночных ферментов
| Значение показателя | Действие |
| Превышение ВГН в 1-3 раза | При необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначаемого МТ. При устойчивом повышении в этом диапазоне – прервать прием препарата Актемра® до нормализации показателей АЛТ/АСТ. |
| Превышение ВГН в 3-5 раз | При необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначаемого МТ. Прервать лечение препаратом Актемра® до снижения показателя менее чем в 3 раза превышающего ВГН; далее следовать рекомендациям для превышения ВГН в 1-3 раза, как указано выше. |
| Превышение ВГН более чем в 5 раз | Прекратить лечение препаратом Актемра®. При сЮИА решение о прерывании приема препарата Актемра® из-за отклонений лабораторных показателей о нормы должно основываться на медицинском заключении для каждого отдельного пациента. |
— Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)
| Значение показателя (число клеток × 10 9 /л) | Действие |
| АЧН более 1 | Дозу не изменять. |
| АЧН 0,5–1 | Прервать лечение препаратом Актемра®. При увеличении показателя АЧН выше 1 × 109/л – возобновить лечение препаратом Актемра®. |
| АЧН менее 0,5 | Прекратить лечение препаратом Актемра®. При сЮИА решение о прерывании приема препарата Актемра® из-за отклонений лабораторных показателей от нормы должно основываться на медицинском заключении для каждого отдельного пациента. |
— Низкое число тромбоцитов
| Значение показателя (число клеток × 10 3 /мкл) | Действие |
| 50–100 | При необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначаемого МТ. Прервать лечение препаратом Актемра®. При увеличении числа тромбоцитов выше 100 × 10 3 /мкл – возобновить лечение препаратом Актемра®. |
| менее 50 | Прекратить лечение препаратом Актемра®. При сЮИА решение о прерывании приема препарата Актемра® из-за отклонений лабораторных показателей от нормы должно основываться на медицинском заключении для каждого отдельного пациента. |
У пациентов с сЮИА снижение дозы тоцилизумаба при отклонениях лабораторных показателей от нормы не изучалось.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клиническое улучшение наблюдается в течение 6 недель после начала лечения препаратом Актемра®. В случае отсутствия улучшения за данный период – следует тщательно пересмотреть вопрос о целесообразности продолжения терапии.
Пациенты с пЮИА
Рекомендуемый режим дозирования у пациентов в возрасте старше 2 лет: 8 мг/кг один раз каждые 4 недели при массе тела 30 кг и более, или 10 мг/кг один раз каждые 4 недели при массе тела менее 30 кг. Дозу следует рассчитывать при каждом введении с учетом массы тела пациента. Изменение дозы должно быть обосновано только длительным стойким изменением массы тела пациента.
Безопасность и эффективность применения препарата Актемра® в лекарственной форме для внутривенного введения у детей в возрасте до 2 лет не установлены.
У пациентов с пЮИА рекомендуется временное прекращение терапии тоцилизумабом при отклонениях лабораторных показателей от норм, указанных в нижеследующей таблице. В случае необходимости следует откорректировать дозы совместно принимаемого МТ и/или других препаратов или отменить их, а терапию тоцилизумабом – прекратить, пока не будет оценена клиническая картина. Поскольку имеется много сопутствующих патологических состояний, которые при пЮИА могут сказываться на лабораторных показателях, решение о прерывании приема тоцилизумаба из-за отклонений лабораторных показателей от нормы должно основываться на медицинском заключении для каждого отдельного пациента.
— Повышение активности печеночных ферментов
| Значение показателя | Действие |
| Превышение ВГН в 1-3 раза | При необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначаемого МТ. При устойчивом повышении в этом диапазоне – прервать прием препарата Актемра® до нормализации показателей АЛТ/АСТ. |
| Превышение ВГН в 3-5 раз | При необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначаемого МТ. Прервать лечение препаратом Актемра® до снижения показателя менее чем в 3 раза превышающего ВГН; далее следовать рекомендациям для превышения ВГН в 1-3 раза, как указано выше. |
| Превышение ВГН более чем в 5 раз | Прекратить лечение препаратом Актемра®. При пЮИА решение о прерывании приема препарата Актемра® из-за отклонений лабораторных показателей от нормы должно основываться на медицинском заключении для каждого отдельного пациента. |
— Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)
| Значение показателя (число клеток × 10 9 /л) | Действие |
| АЧН выше 1 | Дозу не изменять. |
| АЧН 0,5-1 | Прервать лечение препаратом Актемра®. При увеличении показателя АЧН выше 1 × 10 9 /л – возобновить лечение препаратом Актемра®. |
| АЧН менее 0,5 | Прекратить лечение препаратом Актемра®. При пЮИА решение о прерывании приема препарата Актемра® из-за отклонений лабораторных показателей от нормы должно основываться на медицинском заключении для каждого отдельного пациента. |
— Низкое число тромбоцитов
| Значение показателя (число клеток × 10 3 /мкл) | Действие |
| 50-100 | При необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначаемого МТ. Прервать лечение препаратом Актемра®. При увеличении числа тромбоцитов выше 100 × 10 3 /мкл – возобновить лечение препаратом Актемра®. |
| менее 50 | Прекратить лечение препаратом Актемра®. При пЮИА решение о прерывании приема препарата Актемра® из-за отклонений лабораторных показателей от нормы должно основываться на медицинском заключении для каждого отдельного пациента. |
У пациентов с пЮИА снижение дозы тоцилизумаба при отклонениях лабораторных показателей от нормы не изучалось.
Согласно имеющимся данным предполагается, что клиническое улучшение наблюдается в течение 12 недель после начала лечения препаратом Актемра®. В случае отсутствия улучшения за данный период – следует тщательно пересмотреть вопрос о целесообразности продолжения терапии.
Пациенты пожилого возраста
Коррекции дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.
Почечная недостаточность
Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется. Применение препарата Актемра® у пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени не изучалось (смотрите раздел «Фармакокинетические свойства»). У таких пациентов следует тщательно наблюдать за функцией почек.
Печеночная недостаточность
Применение препарата Актемра® у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Поэтому невозможно дать рекомендации по дозированию препарата.
Способ введения
После разведения препарат Актемра® следует вводить пациентам с РА, сЮИА, пЮИА внутривенно капельно в течение 1 часа.
Пациенты с РА, сЮИА и пЮИА с массой тела ≥ 30 кг
В асептических условиях препарат Актемра® следует развести до конечного объема, равного 100 мл, стерильным, апирогенным 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида для инъекций.
Пациенты с сЮИА и пЮИА с массой тела
Противопоказания
Особые предупреждения и меры предосторожности при применении
Прослеживаемость
В целях улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов следует четко регистрировать наименование и серию введенного препарата.
Инфекции
У пациентов, получавших иммуносупрессанты, в том числе Актемра®, сообщалось о развитии серьезных инфекционных заболеваниях! в том числе с летальным исходом (смотрите раздел «Нежелательные реакции»). Не следует начинать лечение препаратом Актемра® пациентам в случае активных инфекционных заболеваний (смотрите раздел «Противопоказания»). При развитии у пациентов серьезных инфекций – введение препарата Актемра® должно быть прервано до устранения инфекции (смотрите раздел «Нежелательные реакции»). Работникам здравоохранения следует соблюдать осторожность при использовании препарата Актемра® у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также с сопутствующими заболеваниями (например, при дивертикулите, сахарном диабете и интерстициальном заболевании легких), предрасполагающих к развитию инфекций.
Рекомендуется проявлять осторожность с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов, получающих лечение биологическими препаратами, с РА, сЮИА или пЮИА средней и тяжелой степени, поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть менее выраженными в связи с подавлением реакции острой фазы. При оценке риска развития инфекционного заболевания следует учитывать действие тоцилизумаба на С-реактивный белок (СРБ), нейтрофилы, а также признаки и симптомы инфекционного заболевания. Пациентов (в том числе новорожденных с сЮИА или пЮИА, которые в меньшей степени способны сообщить о симптомах) и родителей/опекунов пациентов с сЮИА следует проинформировать о необходимости сразу обратиться к работнику здравоохранения при любых симптомах, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.
Туберкулез
До начала терапии препаратом Актемра®, как рекомендуется и при назначении других биологических препаратов, следует провести обследование пациентов с РА, сЮИА и пЮИА на наличие латентного туберкулеза (ТБ). Пациентам с латентным ТБ следует назначить стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра®. Лечащие врачи должны помнить о существовании риска ложноотрицательных результатов туберкулиновых кожных проб и определении гамма-интерферона в крови для диагностики ТБ, особенно у тяжелобольных пациентов или пациентов с иммунодефицитом. Пациентов следует инструктировать о необходимости обратиться за медицинской помощью в случае, если во время или после завершения терапии препаратом Актемра® развиваются характерные для туберкулеза признаки/симптомы (например, непрекращающийся кашель, истощение / потеря веса, субфебрильная температура тела).
Реактивация вирусных инфекций
У пациентов с РА, получавших терапию биологическими препаратами, сообщалось о случаях реактивации вирусной инфекции (например, вирусного гепатита В). Пациентов, имевших положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, исключали из клинических исследований тоцилизумаба.
Осложнения дивертикулита
У пациентов с РА, получавших Актемра®, о случаях перфорации дивертикула как осложнения дивертикулита сообщались нечасто (смотрите раздел «Нежелательные реакции»). Следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра® у пациентов с язвенным поражением органов ЖКТ или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с подозрением на осложненный дивертикулит (например, с болями в области живота, кровотечениями и/или необъяснимым изменением ритма опорожнения кишечника) должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления дивертикулита с перфорацией ЖКТ
Реакции гиперчувствительности
В связи с применением препарата Актемра® сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности (смотрите раздел «Нежелательные реакции»). Такие реакции могут быть более тяжелыми и потенциально с фатальным исходом у пациентов, у которых развивались реакции гиперчувствительности во время предшествующих инфузий, даже в случае премедикации кортикостероидами и антигистаминными лекарственными средствами. Во время лечения препаратом Актемра® должен быть предусмотрен комплекс необходимых мероприятий для лечения возможной анафилактической реакции. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности / серьезной инфузионной реакции следует немедленно остановить и не возобновлять терапию препаратом Актемра® в дальнейшем.
Активное заболевание печени и печеночная недостаточность
Лечение препаратом Актемра®, особенно одновременно с МТ, может быть ассоциировано с повышением активности печеночных трансаминаз, поэтому при назначении лечения следует проявлять осторожность у пациентов с активным заболеванием печени или печеночной недостаточностью (смотрите разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Нежелательные реакции»).
Гепатотоксичность
При терапии препаратом Актемра® часто сообщалось о транзиторном или интермиттирующем легком и умеренном повышении активности печеночных трансаминаз без прогрессирования до повреждения печени (смотрите раздел «Нежелательные реакции»). При использовании препарата Актемра® совместно с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, МТ) наблюдалась повышенная частота возникновения подобных изменений. При наличии клинических показаний следует определить другие биохимические показатели, в том числе билирубин.
При применении препарата Актемра® наблюдалось серьезное лекарственное поражение печени, включая острую печеночную недостаточность, гепатит и желтуху (см. раздел «Нежелательные реакции»). Серьезные поражения печени отмечались в интервале от 2 недель до ≥5 лет после начала терапии препаратом Актемра®. Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности, которые привели к трансплантации печени. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если они испытывают признаки и симптомы повреждения печени.
Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале лечения препаратом Актемра® у пациентов с показателем АЛТ или ACT, превышающем ВГН более чем в 1,5 раза. Не рекомендуется проводить лечение препаратом Актемра® при показателе АЛТ или ACT, превышающем ВГН более чем в 5 раз.
У пациентов с РА, сЮИА и пЮИА следует мониторировать показатели АЛТ/ACT каждые 4-8 недель на протяжении первых 6 месяцев лечения, а в дальнейшем – каждые 12 недель. Рекомендации по коррекции доз, включая отмену препарата Актемра®, в зависимости от активности трансаминаз смотрите в разделе «Режим дозирования и способ применения». При показателе повышения активности АЛТ или ACT, превышающем ВГН в 3-5 раз, подтвержденном повторным исследованием, следует прервать лечение препаратом Актемра®.
Отклонения гематологических показателей от нормы
После лечения тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг в комбинации с МТ было отмечено снижение уровня нейтрофилов и тромбоцитов (смотрите раздел «Нежелательные реакции»). У пациентов, ранее получавших лечение антагонистами ФНО, возможен повышенный риск развития нейтропении.
У пациентов, ранее не получавших лечение препаратом Актемра®, не рекомендуется начинать лечение препаратом при абсолютном числе нейтрофилов (АЧН) ниже 2 × 10 9 /л. Следует соблюдать осторожность при назначении лечения препаратом Актемра® у пациентов с низким уровнем тромбоцитов (т. е. ниже 100 × 10 3 /мкл). Не рекомендуется продолжать лечение у пациентов с АЧН менее 0,5 × 10 9 /л или числом тромбоцитов менее 50 × 10 3 /мкл.
Тяжелая нейтропения может быть связана с повышенным риском развития серьезных инфекций, хотя на сегодняшний день в клинических исследованиях препарата Актемра® явной связи между снижением числа нейтрофилов и развитием серьезных инфекций показано не было.
У пациентов с РА следует контролировать число нейтрофилов и тромбоцитов через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии со стандартной клинической практикой. Информацию по коррекции доз в зависимости от АЧН и числа тромбоцитов смотрите в разделе «Режим дозирования и способ применения».
У пациентов с сЮИА и пЮИА число нейтрофилов и тромбоцитов следует контролировать во время второй инфузии, а в дальнейшем в соответствии с надлежащей клинической практикой, смотрите раздел «Режим дозирования и способ применения».
Показатели липидного обмена
Наблюдалось повышение показателей липидного обмена, в том числе общего холестерина, липопротеина низкой плотности (ЛПНП), липопротеина высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов, у пациентов, получавших лечение тоцилизумабом (смотрите раздел «Нежелательные реакции»). У большинства пациентов, отвечавших на лечение гиполипидемическими средствами, повышения индекса атерогенности и показателей общего холестерина не было.
У пациентов с сЮИА, пЮИА и РА показатели липидного обмена следует оценивать через 4-8 недель после начала терапии препаратом Актемра®. При ведении пациентов следует руководствоваться национальными клиническими рекомендациями по лечению гиперлипидемии.
Неврологические расстройства
Врачам следует быть осведомленными о возможных симптомах впервые развивающихся демиелинизирующих заболеваний ЦНС. В настоящее время способность препарата Актемра® вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС неизвестна.
Злокачественные новообразования
Пациенты с РА находятся в группе риска развития злокачественных новообразований. Иммуномодулирующие препараты могут увеличивать риск развития злокачественных образований.
Иммунизация
Не следует проводить иммунизацию живыми и ослабленными вакцинами одновременно с терапией препаратом Актемра®, поскольку клиническая безопасность подобного сочетания не установлена. В рандомизированном открытом исследовании взрослые пациенты с РА, получавшие лечение препаратом Актемра® совместно с МТ, достигали эффективного ответа как на 23-валентный пневмококковый полисахарид, так и на противостолбнячные вакцины, который был аналогичен таковому при монотерапии МТ. Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом Актемра® все пациенты, особенно с сЮИА и пЮИА, прошли вакцинацию в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации. Следует соблюдать интервал между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра® в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации при терапии иммуносупрессивными препаратами.
Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний
Пациенты с РА находятся в группе риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, и факторы риска (например, гипертензия, гиперлипидемия) следует контролировать согласно установленным стандартам.
Комбинация с антагонистами ФНО
У пациентов с РА, сЮИА или пЮИА препарат Актемра® не применялся одновременно с антагонистами ФНО или другими биологическими препаратами. Не рекомендуется применять препарат Актемра® одновременно с другими биологическими препаратами.
Натрий
Данное лекарственное средство содержит 1,17 ммоль (или 26,55 мг) натрия в максимальной дозе 1200 мг. Пациентам следует контролировать содержание натрия в пище.
Дозы данного лекарственного средства менее 1025 мг содержат менее чем 1 ммоль натрия (23 мг), т. е. практически не содержат натрия.
Дети
Пациенты с сЮИА
Синдром активации макрофагов (САМ) является серьезным жизнеугрожающим состоянием, которое может развиться у пациентов с сЮИА. В клинических исследованиях тоцилизумаб не изучался у пациентов в период возникновения САМ.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий
Фертильность, беременность и лактация
Женщины с детородным потенциалом
Женщинам детородного возраста следует использовать надежные средства контрацепции во время терапии и в течение 3 месяцев после завершения лечения.
Беременность
Достаточных данных по применению тоцилизумаба у беременных женщин нет. В исследовании на животных было показано, что при приеме препарата в высоких дозах повышается риск спонтанного выкидыша / смерти эмбриона или плода (смотрите раздел «Доклинические данные по безопасности»). Потенциальный риск для человека неизвестен.
Не следует принимать препарат Актемра® во время беременности при отсутствии очевидной необходимости.
Лактация
Неизвестно, выводится ли тоцилизумаб с грудным молоком у человека. Выведение тоцилизумаба с грудным молоком у животных не изучалось. При принятии решения о продолжении/прерывании грудного вскармливания и продолжении/прерывании терапии препаратом Актемра® следует принимать во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для матери.
Фертильность
Имеющиеся доклинические данные свидетельствуют о том, что во время лечения тоцилизумабом влияния на фертильность не происходит.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Нежелательные реакции
Резюме профиля безопасности
Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (НР) (которые встречались у ≥ 5 % пациентов, получавших лечение тоцилизумабом в виде монотерапии или в комбинации с БПВП) были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головная боль, гипертензия и повышенная активность АЛТ.
Самыми серьезными НР были серьезные инфекции, осложнения дивертикулита и реакции гиперчувствительности.
Пациенты с РА
Профиль безопасности тоцилизумаба изучали в 4 плацебо-контролируемых исследованиях (в исследованиях II, III, IV и V фазы) и в 1 МТ-контролируемом исследовании (исследовании I), и в их открытых расширенных периодах (смотрите раздел «Фармакодинамические свойства»).
Двойной слепой контролируемый период длился 6 месяцев в четырех исследованиях (в исследованиях I, III, IV и V) и 2 года – в одном исследовании (в исследовании II). В двойных слепых контролируемых исследованиях 774 пациента получало тоцилизумаб в дозе 4 мг/кг в комбинации с МТ, 1870 пациентов – тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с МТ или другими БПВП и 288 пациентов – тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в монотерапии.
Популяция, подвергавшаяся длительной экспозиции, включает всех пациентов, получавших как минимум одну дозу тоцилизумаба или в двойной слепой контролируемый период исследований, или в открытый расширенный период этих исследований. Из 4009 пациентов данной популяции 3577 пациентов получало терапию не менее 6 месяцев, 3296 пациентов – не менее 1 года, 2806 пациентов – не менее 2 лет и 1222 пациентов – в течение 3 лет.
Нежелательные лекарственные реакции, информация о которых была получена из клинических исследований и / или данных пострегистрационного опыта применения препарата Актемра по результатам спонтанных сообщений, данных медицинской литературы и неинтервенционных исследований, перечисленных в Таблице 1 в соответствии с системно-органной классификацией MedDRA. Категория частоты, присваеваемая каждой нежелательной реакции, представлена в соответствии со следующим правилом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до 9 /л происходило у 3,4 % пациентов, которым тоцилизумаб вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, по сравнению с менее 0,1 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП.
Приблизительно у половины пациентов с АЧН менее 1 × 10 9 /л такое снижение возникало в течение 8 недель после начала терапии. Снижение числа нейтрофилов ниже 0,5 × 10 9 /л сообщалось у 0,3 % пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП.
Сообщалось о случаях инфекций с нейтропенией.
В двойной слепой контролируемый период при долгосрочном применении характер и частота снижения числа нейтрофилов были аналогичны таковым, наблюдавшимся в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Тромбоциты
В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа тромбоцитов ниже 100 × 10 3 /мкл происходило у 1,7 % пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, по сравнению с менее 1 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.
Во время двойного слепого контролируемого периода и долгосрочного применения характер и частота снижения числа тромбоцитов соответствовали таковым, наблюдавшимся в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
В период постмаркетинговых наблюдений очень редко поступали сообщения о панцитопении.
Повышение активности печеночных трансаминаз
В ходе проведения 6-месячных клинических исследований транзиторное повышение активности АЛТ/АСТ, более чем в 3 раза превышающее ВГН, наблюдалось у 2,1 % пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, по сравнению с 4,9 % пациентов, получавшими МТ, и у 6,5 % пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, по сравнению с 1,5 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП.
Присоединение к монотерапии тоцилизумабом препаратов, обладающих потенциальным гепатотоксическим действием (например, МТ), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности АЛТ/АСТ, более чем в 5 раз превышающее ВГН, наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших монотерапию тоцилизумабом, и у 1,4 % пациентов, получавших тоцилизумаб в комбинации с БПВП. При этом большинство пациентов навсегда прекратили терапию тоцилизумабом. Во время двойного слепого, контролируемого периода у пациентов, получавших лечение тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, частота превышения ВГН непрямого билирубина составила 6,2 %. В целом у 5,8 % пациентов происходило увеличение уровня непрямого билирубина, в 1-2 раза превышающее ВГН, и у 0,4 % – более чем в 2 раза превышающее ВГН.
Во время двойного слепого контролируемого периода при долгосрочном применении характер и частота повышения активности АЛТ/АСТ соответствовали таковым, наблюдавшимся в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Показатели липидного обмена
Во время контролируемых исследований продолжительностью 6 месяцев часто сообщалось о повышении таких показателей липидного обмена, как общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПНП и/или холестерина ЛПВП. Вместе с тем в ходе рутинного мониторинга лабораторных показателей было показано, что приблизительно у 24 % пациентов, получавших препарат Актемра® во время клинических исследований, происходило устойчивое повышение общего холестерина в целом до уровня 6,2 ммоль/л и выше, при этом у 15 % пациентов происходило устойчивое повышение показателя ЛПНП до 4,1 ммоль/л и выше. Показатели липидного обмена нормализовались при лечении гиполипидемическими препаратами.
Во время двойного слепого контролируемого периода при долгосрочном применении характер и частота повышения показателей липидного обмена соответствовали таковым, наблюдавшимся в 6-месячных контролируемых исследованиях.
Злокачественные новообразования
Клинических данных недостаточно, чтобы оценить возможную частоту развития злокачественных новообразований после использования тоцилизумаба. На настоящее время долгосрочная оценка безопасности продолжается.
Реакции со стороны кожи
В постмаркетинговом периоде сообщалось об очень редких случаях синдрома Стивенса-Джонсона.
Пациенты с пЮИА
Профиль безопасность препарата Актемра® в лекарственной форме для внутривенного применения изучалась у 188 детей в возрасте от 2 до 17 лет с пЮИА. Общая экспозиция у пациентов составила 184,4 пациенто-лет. Частоту НР у пациентов с пЮИА можно найти в таблице 2. Типы НР у пациентов с пЮИА были аналогичны таковым, наблюдавшимся у пациентов с РА и сЮИА, смотрите раздел «Нежелательные реакции». По сравнению с группой взрослых пациентов с РА о случаях назофарингита, головной боли, тошноты и повышения числа нейтрофилов чаще сообщалось в группе пациентов с пЮИА. О случаях повышения показателя холестерина реже сообщалось в группе пациентов с пЮИА по сравнению с группой взрослых пациентов с РА.
Инфекции
Частота инфекций во всей группе тоцилизумаба составила 163,7 случаев на 100 пациенто-лет. Наиболее часто встречающимися инфекциями были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота серьезных инфекций была значительно выше у пациентов с массой тела менее 30 кг, получавших лечение тоцилизумабом в дозе 10 мг/кг (12,2 случая на 100 пациенто-лет), по сравнению с пациентами, масса тела которых была 30 кг и выше, получавших лечение тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг (4,0 случая на 100 пациенто-лет). Частота инфекций, приводивших к временному прекращению применения тоцилизумаба, также была значительно выше у пациентов с массой тела менее 30 кг, получавших лечение тоцилизумабом в дозе 10 мг/кг (21,4 %), по сравнению с пациентами, масса тела которых была 30 кг и выше, получавших лечение тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг (7,6 %).
Инфузионные реакции
Инфузионные реакции у пациентов с пЮИА определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 часов после инфузии. Из всей группы пациентов, получавших тоцилизумаб, у 11 пациентов (5,9 %) отмечены инфузионные реакции во время инфузии, у 38 пациентов (20,2 %) инфузионные реакции возникали в течение 24 часов после инфузии. Самыми частыми реакциями, происходившими во время инфузии, были головная боль, тошнота и гипотензия, а в течение 24 часов после инфузии – головокружение и гипотензия. В целом нежелательные реакции на препарат, наблюдавшиеся во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии, по своему характеру не отличались от таковых, наблюдавшихся у пациентов с РА и сЮИА, смотрите раздел «Нежелательные реакции».
О клинически значимых реакциях гиперчувствительности, связанных с применением тоцилизумаба и требующих отмены лечения, не сообщалось.
Иммуногенность
Антитела к тоцилизумабу без реакции гиперчувствительности образовались у одного пациента с массой тела менее 30 кг, получавшего тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг, который впоследствии выбыл из исследования.
Нейтрофилы
Рутинный мониторинг лабораторных показателей всех пациентов, принимавших тоцилизумаб, выявил снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 10 9 /л у 3,7 % пациентов.
Тромбоциты
Рутинный мониторинг лабораторных показателей всех пациентов, принимавших тоцилизумаб, выявил снижение числа тромбоцитов до 50 × 10 3 /мкл и ниже у 1 % пациентов, что не сопровождалось развитием эпизодов кровотечения.
Повышение активности печеночных трансаминаз
Рутинный мониторинг лабораторных показателей всех пациентов, принимавших тоцилизумаб, определил повышение активности АЛТ или ACT, в 3 раза и выше превышающее ВГН, у 3,7 % пациентов и у менее чем 1 % пациента, соответственно.
Показатели липидного обмена
Во время рутинного мониторинга лабораторных показателей в клиническом исследовании WA19977 препарата Актемра® для внутривенного применения у 3.4 % и 10.4 % пациентов отмечалось повышение уровня ЛПНП-холестерина до ≥130 мг/дл и общего холестерина до ≥200 мг/дл по сравнению с базовым уровнем на всем протяжении лечения, соответственно.
Пациенты с сЮИА
Профиль безопасность препарата Актемра® в лекарственной форме для внутривенного применения изучался у 112 детей с сЮИА в возрасте от 2 до 17 лет. В течение 12-недельного двойного слепого контролируемого периода 75 пациентов получало лечение тоцилизумабом (в дозе 8 мг/кг или 12 мг/кг в зависимости от массы тела). После 12 недель или при переходе на препарат Актемра® в связи с ухудшением течения заболевания пациенты продолжали лечение в открытом расширенном периоде исследования.
В основном типы НР у пациентов с сЮИА были аналогичны таковым, наблюдавшимся у пациентов с РА, смотрите раздел «Нежелательные реакции». Частоту НР у пациентов с сЮИА можно найти в таблице 2. По сравнению с группой взрослых пациентов с РА у пациентов с сЮИА чаще происходили случаи назофарингита, снижения числа нейтрофилов, повышения активности печеночных трансаминаз и диарея. О случаях повышения показателя холестерина сообщалось реже в группе пациентов с сЮИА, по сравнению с группой взрослых пациентов с РА.
Инфекции
За 12-недельный контролируемый период частота всех инфекций в группе препарата Актемра® в лекарственной форме для внутривенного применения составила 344,7 случаев на 100 пациенто-лет и 287 случаев на 100 пациенто-лет в группе плацебо. В открытом расширенном периоде исследования (часть II) общая частота инфекций оставалась на уровне 306,6 случаев на 100 пациенто-лет.
За 12-недельный контролируемый период частота серьезных инфекций в группе препарата Актемра® в лекарственной форме для внутривенного применения составила 11,5 случаев на 100 пациенто-лет. В первый год открытого расширенного периода исследования общая частота серьезных инфекций в группе тоцилизумаба оставалась стабильной на уровне 11,3 случаев на 100 пациенто-лет. Сообщаемые серьезные инфекции не отличались от таковых у пациентов с РА, за исключением ветряной оспы и среднего отита.
Инфузионные реакции
Инфузионные реакции (ИР) определялись как любые явления, возникающие во время или в течение 24 часов после инфузии. В 12-недельном контролируемом периоде исследования нежелательные явления, возникавшие во время инфузии, зафиксированы у 4 % пациентов группы тоцилизумаба. В рамках исследования у одного пациента терапия была отменена в связи с развитием серьезного и жизнеугрожающего нежелательного явления (ангионевротического отека).
В 12-недельный контролируемый период у 16 % пациентов группы тоцилизумаба и у 5,4 % пациентов группы плацебо возникло нежелательное явление в течение 24 часов после проведения инфузии. У пациентов группы тоцилизумаба нежелательными явлениями, которые считались серьезными, были: сыпь, крапивница, диарея, дискомфорт в эпигастральной области, боли в суставах, головная боль, но не ограничивались ими.
У 1 из 112 пациентов (менее 1 %), получавших лечение тоцилизумабом в контролируемый и открытый периоды клинического исследования, сообщалась клинически значимая реакция гиперчувствительности, связанная с применением тоцилизумаба и потребовавшая отмены лечения.
Иммуногенность
До лечения все 112 пациентов были обследованы на антитела к тоцилизумабу. У двоих пациентов образовались антитела к тоцилизумабу, при этом у одного из них развилась реакция гиперчувствительности, что привело к отмене лечения. Частота образования антител к тоцилизумабу может быть недооценена в связи с интерференцией тоцилизумаба в анализе и более высокой концентрацией у детей по сравнению с взрослыми пациентами.
Нейтрофилы
Рутинный мониторинг лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде выявил снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 10 9 /л у 7 % пациентов группы тоцилизумаба, а у пациентов группы плацебо такового не происходило.
В продолжающемся открытом расширенном периоде снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 10 9 /л отмечено у 15 % пациентов группы тоцилизумаба.
Тромбоциты
Рутинный мониторинг лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде выявил снижение числа тромбоцитов до уровня менее 100 × 10 3 /мкл у 3 % пациентов группы плацебо и у 1 % пациентов группы тоцилизумаба.
В открытом расширенном периоде исследования снижение числа тромбоцитов ниже 100 × 10 3 /мкл произошло у 3 % пациентов группы тоцилизумаба, при этом оно не сопровождалось развитием эпизодов кровотечения.
Повышение активности печеночных трансаминаз
По данным рутинного мониторинга лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде повышение активности АЛТ или ACT, в 3 и более раза превышающее ВГН, возникло у 5 % и 3 % пациентов группы тоцилизумаба, соответственно, в группе плацебо – у 0 % пациентов.
В продолжающемся открытом расширенном периоде исследования повышение активности АЛТ или ACT, в 3 и более раза превышающее ВГН, возникло у 12 % и 4 % пациентов группы тоцилизумаба, соответственно.
Иммуноглобулин G
Во время терапии уровень иммуноглобулина класса G (IgG) снижается. В какой-то момент в ходе исследования снижение ниже нижней границы нормы произошло у 15 пациентов.
Показатели липидного обмена
Согласно данным рутинного мониторинга лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде (исследование WA18221) у 13.4% и 33.3% пациентов отмечалось повышение уровня ЛПНП-холестерина до ≥130 мг/дл и общего холестерина до ≥200 мг/дл по сравнению с базовым уровнем на всем протяжении лечения, соответственно.
В расширенной фазе (исследование WA18221) у 13.2% и 27.7% пациентов отмечалось повышение уровня ЛПНП-холестерина до ≥130 мг/дл и общего уровня холестерина до ≥200 мг/дл по сравнению с базовым уровнем на всем протяжении лечения, соответственно.
Информирование о возможных нежелательных реакциях
Важно информировать о возможных нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска при применении препарата. Работникам здравоохранения предлагается сообщать о любых возможных нежелательных реакциях через национальную систему репортирования.
Передозировка
Фармакотерапевтическая группа
Фармакологические свойства
Фармакодинамические свойства
Механизм действия
Тоцилизумаб специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). Было показано, что тоцилизумаб обладает способностью подавлять сигналы медиаторов sIL-6R и mIL-6R. ИЛ-6 является плейотропным провоспалительным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, в том числе Т- и В-клетками, моноцитами и фибробластами. ИЛ-6 участвует в различных физиологических процессах, таких как Т-клеточная активация, индукция секреции иммуноглобулина, начало печеночного синтеза белка острой фазы и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез таких заболеваний как воспалительные заболевания, остеопороз и новообразования.
Пациенты с РА
Фармакодинамическое действие
В клинических исследованиях тоцилизумаба наблюдалось быстрое снижение уровня С-реактивного белка (СРБ), скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и содержания сывороточного амилоида А (САА) и фибриногена. Применение тоцилизумаба было сопряжено со снижением числа тромбоцитов в пределах нормы, что указывает на действие на белок острой фазы воспаления. Наблюдалось повышение уровня гемоглобина за счет ослабления тоцилизумабом отрицательных эффектов ИЛ-6 на образование гепсидина, способствующего повышению уровня железа. Применение тоцилизумаба приводило к снижению уровня СРБ до нормальных значений уже на 2 неделе терапии, при этом это снижение сохранялось во время всего лечения. У здоровых добровольцев введение тоцилизумаба в дозах от 2 до 28 мг/кг приводило к снижению абсолютного числа нейтрофилов до самого низкого уровня через 3–5 дней после применения. В дальнейшем уровень нейтрофилов возвращался до исходного значения в зависимости от дозы. У пациентов с ревматоидным артритом был продемонстрирован аналогичный характер снижения абсолютного числа нейтрофилов после введения тоцилизумаба (смотрите раздел «Нежелательные реакции»).
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность тоцилизумаба по уменьшению признаков и симптомов РА оценивалась в 5 рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых исследованиях. Исследования I-V включали пациентов в возрасте 18 лет и старше с установленным активным РА по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР), у которых до лечения было не менее восьми болезненных и шести опухших суставов.
В исследовании I тоцилизумаб вводили внутривенно каждые четыре недели в качестве монотерапии. В исследованиях II, III и V тоцилизумаб вводили внутривенно каждые четыре недели в комбинации с МТ в сравнении с комбинацией плацебо и МТ. В исследовании IV тоцилизумаб вводили внутривенно каждые 4 недели в комбинации с другими БПВП в сравнении с комбинацией плацебо и других БПВП. Первичной конечной точкой для каждого из 5 исследований являлась доля пациентов с ответом АКР20 на 24 неделе исследования.
В исследовании I оценивали состояние 673 пациентов, которые не получали МТ в течение шести месяцев до рандомизации и которые не прекращали предшествующее лечение МТ в связи с клинически значимыми токсическими эффектами или отсутствием ответа. Большинство пациентов (67 %) ранее не получало МТ. Тоцилизумаб давали в виде монотерапии в дозе 8 мг/кг каждые четыре недели. Группа сравнения получала МТ еженедельно (на протяжении 8-недельного периода дозу еженедельно титровали с 7,5 мг до максимальной в 20 мг).
В исследовании II, двухгодичное с плановыми анализами на 24, 52 и 104 неделе, оценивали состояние 1196 пациентов с неадекватным клиническим ответом на лечение МТ. Тоцилизумаб в дозе 4 или 8 мг/кг или плацебо давали каждые четыре недели в качестве «слепой терапии» на протяжении 52 недель в комбинации с неизменными дозами МТ (10-25 мг еженедельно). После 52 недели все пациенты могли получать открытое лечение тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг. Из числа тех пациентов, которые завершили исследование и изначально были рандомизированы в группу плацебо и МТ, 86 % получало открытое лечение тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг через 2 года. Первичной конечной точкой являлась доля пациентов с ответом АКР20 на 24 неделе исследования. На 52 и 104 неделе исследования составными первичными точками были предотвращение деструкции суставов и улучшение их функции.
В исследовании III оценивали состояние 623 пациентов с неадекватным клиническим ответом на МТ. Тоцилизумаб в дозе 4 или 8 мг/кг или плацебо вводились каждые четыре недели в комбинации с неизменными дозами МТ (10-25 мг еженедельно).
В исследовании IV оценивали состояние 1220 пациентов с неадекватным ответом на текущую терапию ревматологического заболевания, в том числе на лечение одним или более БПВП. Тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг или плацебо вводили каждые четыре недели в комбинации с неизменными дозами БПВП.
В исследовании V оценивали состояние 499 пациентов с неадекватным клиническим ответом на терапию одним или более антагонистами ФНО либо с непереносимостью таковых. Перед рандомизацией терапию антагонистом ФНО отменяли. Тоцилизумаб в дозе 4 или 8 мг/кг или плацебо применяли каждые четыре недели в комбинации с неизменными дозами МТ (10-25 мг еженедельно).
В целом, у тоцилизумаба и адалимумаба были схожие профили нежелательных явлений. Доли пациентов с серьезными нежелательными явлениями в группах лечения были сопоставимы (тоцилизумаб 11,7 % по сравнению с адалимумабом 9,9 %). Типы нежелательных реакций на препарат в группе тоцилизумаба были аналогичны имеющимся профиле безопасности тоцилизумаба; о нежелательных реакциях на препарат сообщалось со схожей частотой, указанной в таблице 1. О повышенной частоте возникновения инфекций и инвазий сообщалось в группе тоцилизумаба (48 % в сравнении с 42 %), при этом разницы в частоте возникновения серьезных инфекций (3,1 %) не было. Оба исследуемые препарата приводили к одинаковой картине изменений лабораторных показателей (снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов, повышение активности АЛТ, ACT и уровня липидов); однако значимость изменений и частота отмеченных отклонений была выше в группе тоцилизумаба. У четверых пациентов (2,5 %) группы тоцилизумаба и двоих (1,2 %) группы адалимумаба имело место снижение числа нейтрофилов 3 или 4 степени по шкале критериев общей токсичности (СТС). У одиннадцати пациентов (6,8 %) группы тоцилизумаба и пяти (3,1 %) группы адалимумаба отмечено повышение активности АЛТ 2й степени или выше по шкале СТС. Повышение показателя ЛПНП по сравнению с исходным, в среднем, составило 0,64 ммоль/л (25 мг/дл) у пациентов группы тоцилизумаба и 0,19 ммоль/л (7 мг/дл) у пациентов группы адалимумаба. Данные по безопасности в группе тоцилизумаба соответствовали таковым, указанным в имеющемся профиле безопасности тоцилизумаба, и новых или неожиданных нежелательных реакций на препарат не наблюдалось (смотрите таблицу 1).
Ранний РА без предшествовавшего лечения МТ
В двухгодичном исследовании VII (WA19926) с запланированным первичным анализом на 52-й неделе приняло участие 1162 взрослых пациента без предшествовавшей терапии МТ с умеренным/тяжелым активным ранним РА (средняя продолжительность болезни ≤ 6 месяцев). Около 20 % пациентов ранее получало БПВП, за исключением МТ. Данное исследование оценивало эффективность внутривенного введения тоцилизумаба в дозе 4 или 8 мг/кг каждые 4 недели в комбинации с МТ, монотерапию парентеральным тоцилизумабом 8 мг/кг и монотерапию МТ в уменьшении признаков и симптомов и степени прогрессирования суставного поражения на протяжении 104 недель. Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших ремиссии по DAS28 (DAS28 ‡
0,15
0,11
226 (82) ‡
0,25
0,17
211 (79)
0,63
0,51
194 (73)
индекс ремиссии по ACR/EULAR, n (%)
52-я неделя: булевская ремиссия по ACR/EULAR, n (%)
индекс ремиссии по ACR/EULAR, n (%)
73 (28,5) ‡
59 (25,7) ‡
83 (36,1) ‡
60 (22,6)
43 (18,7)
69 (30,0)
58 (22,6)
48 (21,1)
66 (29,3)
41 (16,4)
34 (15,5)
49 (22,4)
мОСШ – модифицированный общий счет Шарпа
ССЩ – сужение суставной щели
Все сравнения эффективности по отношению к плацебо + МТ. *** p ≤ 0,0001; ** p ‡ p-величина 1
1 p 800 мг, клинически значимого увеличения эффективности продемонстрировано не было. Поэтому не рекомендуется увеличивать дозу препарата выше 800 мг в одну инфузию (смотрите раздел «Режим дозирования и способ применения»).
Распределение
У пациентов с РА центральный объем распределения составлял 3,72 л, а периферический объем распределения – 3,35 л, что приводило к объему распределения в равновесном состоянии 7,07 л.
Выведение
После внутривенного введения тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из системного кровотока. Общий клиренс тоцилизумаба зависел от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. В популяционном фармакокинетическом анализе линейный клиренс оценивался как параметр и составлял 9,5 мл/ч. Дозозависимый нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса.
T1/2 тоцилизумаба концентрационзависимый. После введения препарата в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели эффективный Т1/2 уменьшался по мере снижения концентраций в промежутке между введениями препарата в состоянии равновесия от 18 до 6 дней.
Линейность
С течением времени фармакокинетические параметры тоцилизумаба не изменялись. Более чем пропорциональное дозе увеличение AUC и Cmin наблюдалось при дозах 4 и 8 мг/кг каждые 4 недели. Cmax повышалась прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUC и Cmin были в 3,2 и 30 раз больше при дозе 8 мг/кг, по сравнению с дозой 4 мг/кг, соответственно.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность. Формального исследования влияния почечной недостаточности на фармакокинетику тоцилизумаба не проводилось. В популяционном фармакокинетическом анализе у большинства пациентов имела место нормальная функция почек или почечная недостаточность легкой степени тяжести. Почечная недостаточность легкой степени тяжести (клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта 30 кг), или 162 мг подкожно каждые 10 дней или каждые 2 недели (пациенты с массой тела 30 кг), или 162 мг подкожно каждые 3 недели (пациенты с массой тела 100 раз превышающего таковую у человека) в группе, получавшей препарат в высоких дозах, равных 50 мг/кг/сут, в сравнении с группой плацебо или группой, получавшей препарат в низких дозах. Несмотря на то, что ИЛ-6, по-видимому, не является цитокином, играющим решающую роль в развитии плода или иммунологической регуляции системы мать-плод, взаимосвязь этих явлений с введением тоцилизумаба не может быть исключена.
Лечение мышиным аналогом тоцилизумаба не оказывало токсичного действия на ювенильных мышей. В частности, не было нарушений развития скелета, иммунной системы и полового созревания.
Перечень вспомогательных веществ
Сахароза
Полисорбат 80
Натрия гидрофосфата додекагидрат
Натрия дигидрофосфата дигидрат
Вода для инъекций
Несовместимость
Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Особые меры предосторожности при применении и другом обращении с препаратом».