Агонист гнрг что это
Рецептор к гонадотропному рилизинг гормону (ГнРГ) представляет собой G-протеин, который, используя в качестве вторичных медиаторов инозитолтрифосфат и диацилглицерол, стимулирует протеинкиназу, высвобождение ионов кальция и активирует циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Рецептор к гонадотропному рилизинг гормону (ГнРГ) кодируется геном 14q21.1 и экспрессируется во многих тканях вне мозга, в том числе фолликулах яичника и плаценте.
Предполагают, что у человека действие гонадотропного рилизинг гормона-2 осуществляется посредством рецептора к ГнРГ-1. Хотя рецептор к гонадотропному рилизинг гормону-2 присутствует у многих видов млекопитающих, его функциональные возможности ограничены за счет изменения порядка считывания и стоп-кодона. Регуляция функций рецептора к гонадотропному рилизинг гормону осуществляется многими веществами, в том числе самим гонадотропным рилизинг гормоном, ингибином, активином, эстрогеном и прогестероном.
Изменения аминокислотной последовательности гонадотропного рилизинг гормона могут удлинять период его полужизни на часы или дни и изменять его биологическую активность как в сторону агонизма, так и в сторону антагонизма. Все существующие на сегодняшний день агонисты гонадотропного рилизинг гормона обладают удлиненным периодом полужизни за счет замещения аминокислоты 6 (и иногда 10) исходного гонадотропного рилизинг гормона.
Непрерывная стимуляция рецептора к гонадотропному рилизинг гормону приводит к его десенситизации вследствие фосфорилирования и изменения строения рецептора, разрыва связей с G-протеинами, поглощением рецептора путем эндоцитоза и снижения его синтеза. Сразу же после введения все агонисты гонадотропного рилизинг гормона вызывают повышение секреции гонадотропина (эффект «вспышки»). Однако через 7-14 дней развивается десенситизация рецепторов к гонадотропному рилизинг гормону, вызывая угнетение функций гипофиза.
В противоположность этому антагонисты гонадотропного рилизинг гормона напрямую ингибируют секрецию гонадотропина. По своей структуре антагонисты гонадотропного рилизинг гормона являются тем же исходным декапептидом гонадотропного рилизинг гормона, но с замещением многих аминокислот. Существующие в продаже антагонисты гонадотропного рилизинг гормона цетрореликс и ганиреликс представляют собой исходный декапептид гонадотропного рилизинг гормона с добавлением больших аминокислотных последовательностей к аминокислоте 1.
Антагонисты гонадотропного рилизинг гормона конкурируют за гипофизарные рецепторы к гонадотропному рилизинг гормону и связываются с ними, блокируя таким образом эндогенное связывание гонадотропного рилизинг гормона с его рецептором. В отличие от агонистов гонадотропного рилизинг гормона антагонистам не свойствен эффект «вспышки». В связи с тем что утраты рецепторов при этом не наблюдается, необходимо обеспечивать постоянное поступление антагониста гонадотропного рилизинг гормона в организм, чтобы все рецепторы были всегда заблокированы. По этой причине терапевтическая доза антагонистов гонадотропного рилизинг гормона выше и исчисляется миллиграммами в отличие от микрограммов у агонистов.
Агонист гнрг что это
Агонисты ГнРГ группа препаратов показала свою высокую эффективность в лечении тазовых болей, связанных с эндометриозом. Возможны внутримышечный (лейпролида ацетат), подкожный (гозерелин) и интраназальный (нафарелин) пути введения. В первые 10 дней содержание гонадотропинов повышается, вслед за чем происходит угнетение их гипофизарной секреции за счет истощения рецепторов к люлиберину.
Обычно первый курс лечения этими препаратами продолжается 6 мес. Во всех клинических испытаниях отмечен эффект у большинства пациенток (75-80%). Тем не менее у многих возникали рецидивы болевого синдрома. В исследовании, проведенном Dlugi и соавт., 54% пациенток с умеренной и выраженной болью сообщили о рецидиве болевого синдрома в течение 3 мес после начала 6-месячного курса лечения.
Лишь у 37% пациенток болевой синдром не рецидивировал через год после начала лечения. Похожие результаты были получены и в других центрах. По данным Miller и соавт., медиана времени, проходящего до рецидива болевого синдрома, составляет 5,2 мес. Около 60% больных с рецидивом хорошо отвечают на повторный 6-месячный курс лечения агонистами ГнРГ. И вновь основным лимитирующим фактором выступает уменьшение минеральной плотности костей (МПК).
Менструации устанавливаются через 2-3 мес после последней внутримышечной инъекции препарата, восстановление же минеральной плотности костей (МПК) занимает гораздо больше времени.
«Терапия прикрытия» была разработана с целью уменьшения побочных эффектов агонистов ГнРГ, связанных с гипоэстрогенией: в большей степени — снижения минеральной плотности костей (МПК), но также вазомоторных симптомов и атрофических изменений влагалища. Среди побочных эффектов также встречаются бессонница, колебания настроения и когнитивная дисфункция. Уменьшение минеральной плотности костей (МПК) через год после приема агонистов ГнРГ без проведения «терапии прикрытия» в среднем составляет 3-7%.
Существуют схемы «терапии прикрытия» как при краткосрочном (менее 6 мес), так и при длительном (более 6 мес) применении агонистов ГнРГ. Во многих исследованиях показано, что использование этих схем не снижает эффективности основного препарата. Чаще всего в качестве «прикрытия» применяют норэтиндрон (5 мг в сутки внутрь). К норэтиндрону можно добавить эстроген в малых дозах (0,625 мг конъюгированного лошадиного эстрогена) без ущерба для контроля симптомов заболевания.
Более высокие дозы эстрогенов приводят к уменьшению эффективности купирования болевого синдрома. Прорывные кровотечения при приеме эстрогенов обусловливают дисменорею. Самыми частыми побочными эффектами прогестинов считают колебания настроения и прибавку массы тела. Если при приеме прогестина появляются побочные эффекты, можно перевести пациентку на более низкие дозы, например 2,5-5 мг медроксипрогестерона ацетата внутрь. Проводили изучение более низких доз эстрогенов, например 25 мг трансдермального эстрадиола.
Снижение доз прогестинов и эстрогенов не может предотвратить уменьшение минерализации костной ткани. «Терапию прикрытия» можно начинать одновременно с назначением агонистов ГнРГ или через несколько месяцев. Всем пациенткам назначают препараты кальция (1000-1500 мг) и витамина D (400-800 ME) ежедневно. При наличии противопоказаний к назначению эстрогенов для предотвращения остеопении можно воспользоваться бисфосфонатами. Долгосрочные эффекты этой группы препаратов у женщин, желающих забеременеть, не изучены.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Клиника «Центр ЭКО»
Бесплодным считается брак, в котором отсутствует беременность у женщины при регулярной половой жизни партнеров без использования каких-либо противозачаточных средств. Ошибочно полагается, что бесплодие относится только к женщинам. В 45 процентах случаев это патология со стороны женщин, а в 40 процентах – у мужчин. Еще в 5-10 процентах случаев нарушения обнаруживаются сразу у обоих партнеров.
Клиническое бесплодие бывает:
Наиболее распространены следующие формы бесплодия:
В клинике бесплодия первой жалобой пациентов является отсутствие беременности либо выкидыши с невозможностью выносить и родить малыша. Также выявляются жалобы, связанные с первичной или сопутствующей патологией. Анамнез также подтверждает нарушения менструального цикла, перенесенные операции и аборты, воспалительные заболевания, или заболевания щитовидной железы, надпочечников, либо травму головного мозга. При физикальном обследовании могут выявиться ожирение, клиника синдрома Иценко-Кушинга, который также провоцирует бесплодие, признаки гиперандрогении (повышение андрогенов – мужских половых гормонов), либо нервная анорексия, клинически также приводящая к бесплодию.
Почему стоит выбрать клинику «Центр ЭКО»?
Преимущества клиники «Центр ЭКО»:
Комфорт и удобство клиники «Центр ЭКО»
Подробно узнать о ВРТ-программах клиники «Центр ЭКО» вы можете в разделе «Наши услуги».
Мы поможем вам осуществить вашу мечту о детях!
Гормональное лечение миомы матки
Вопросы лекарственной терапии миомы матки до настоящего времени остаются в разряде нерешенных. А как хотелось бы вылечить миому матки без операции!
Однако, несмотря на тот факт, что литературе уже достаточно подробно описаны эффекты и свойства препаратов, использующихся в подобных случаях не всегда обоснованно, достаточно широко специалистами-гинекологами продолжают назначаться подобного рода схемы.
В этом разделе хотелось бы более подробно остановиться на препаратах, которые вводят женщину в полностью обратимый (т.е. самостоятельно заканчивающийся после отмены лечения) искусственный климакс.
В университетской группе клиник «Я здорова» можно пройти все необходимые обследования для оценки репродуктивного и соматического здоровья как женщине, так и мужчине.
И быть уверенным друг в друге.
Для создания этого состояния, основанного на выключении функции яичников подобной тому состоянию, которое физиологически наблюдается в климаксе, используются препараты агонистов (аналогов) гонадотропин-рилизинг-гормонов. Сокращенно эту группу веществ принято называть так: аГнРГ.
Какие же препараты относятся к данной группе веществ?
Приведем основные торговые названия данных препаратов:
Механизм действия данных препаратов один и тот же. Различается только цена, обусловленная установкой производителя.
В чем суть действия лечения?
В норме в головном мозге, точнее, в гипофизе происходит выработка двух важных гормонов: ЛГ (лютеотропный гормон) и ФСГ (фолликулостимулирующий гормон). Именно этими двумя гормонами и контролируется деятельность всей репродуктивной системы женщины: выработка женских половых гормонов (эстрогенов), мужских (андрогены), контроль процессов овуляции и роста фолликулов и т.д. На механизмах этого воздействия в данном разделе не будем останавливаться подробно.
При использовании препаратов аГнРГ, которые являются подобием (только в 100 раз активнее) натуральных гормонов, на первом этапе в гипофизе усиливается выработка ЛГ и ФСГ, однако через несколько часов за счет высокой активности препаратов, синтез естественных гормонов прекращается. Таким образом, влиять на работу яичников просто становится нечему. Репродуктивная система «засыпает».
Овуляция не происходит, эндометрий не претерпевает циклических изменений, содержание эстрогенов очень низкое (поскольку нет гормонов, которые стимулируют его синтез) и т.д. Возникает состояние подобное естественному климаксу.
В подобном состоянии клетки гипофиза могут находиться до тех пор, пока продолжается воздействие препаратов.
После прекращения лечения функция репродуктивной системы восстанавливается самостоятельно.
Область применения терапии аГнРГ («искусственный климакс»)
Продолжительность лечения не более 6 месяцев
Послеоперационное дополнительное лечение эндометриоза.
Использование препаратов в протоколах программы ЭКО
Использование схем с аГнРГ по показаниям значительно улучшает эффективность стимуляции овуляции.
Использование для лечения миомы матки
Например, размеры миомы матки не позволяют сделать лапароскопию. В таком случае возможно предоперационная подготовка агонистами ГнРГ, с последующей лапароскопией на фоне их действия при адекватном уменьшении размеров узлов. Однако, использование данных препаратов приводит к «размягчению» капсулы миомы матки и самой ткани опухоли, что в некоторых случаях может технически осложнить выполнение операции. Именно поэтому вопрос предоперационной подготовки в такой форме является сейчас спорным.
— Возможно использование данной терапии по определенным схемам у женщин, которым категорически не показано оперативное вмешательство, и которые уже близки к состоянию «естественной постменопаузы». В этом случае постепенно «искусственный климакс» замещается «естественным». Рост миомы матки прекращается
Однако, это лечение не может рассматриваться без учета побочных эффектов агонистов ГнРГ, о которых Вы узнаете ниже.
Особенности препаратов аГнРГ
На фоне использования агонистов ГнРГ у пациентки возникают все симптомы, характерные для постменопаузы, связанное с гипоэстрогенией, т.е. низким содержанием женских половых гормонов:
Необходимо также отметить, что терапия препаратами аГнРГ достаточно дорогостоящая, при этом, суммарный курс лечения по стоимости может превышать стоимость оперативного вмешательства.
В некоторых случаях с целью коррекции побочных эффектов терапию дополняют препаратами эстрогенов, т.е. женских половых гормонов, либо используют прерванные курсы. Для облегчения симптомов возможно использование также препаратов ряда «Ременс».
Таким образом, к сожалению, гормональное лечение миомы матки в настоящее время неэффективно! Его использование может привести к ухудшению состояния (росту миомы матки на фоне отмены, обострению клинической симптоматики (кровотечения, боли)), а также затруднить и отсрочить выполнение оперативного вмешательства.
Агонист гнрг что это
Гипоталамо-гипофизарная ось играет ключевую роль в регуляции синтеза гормонов яичниками. Гипоталамус соединен с гипофизом через портальную сосудистую систему, обеспечивающую транспортировку гипоталамических рилизинг-факторов из большого мозга в гипофиз. Гипоталамус, являясь координирующим центром, подает точные сигналы (посредством импульсной секреции ГнРГ) клеткам-гонадотрофам, которые в свою очередь секретируют ФСГ и ЛГ.
Обрыв этой связи на любом уровне приводит к снижению уровня гонадотропинов с последующей недостаточностью секреции яичниковых гормонов.
Способность экстрактов гипоталамуса стимулировать выработку гонадотропинов была впервые продемонстрирована в конце 50-х гг. прошлого века. В 1971 г, спустя почти 15 лет, гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) был выделен из гипоталамического экстракта и подробно описан. Затем он был успешно синтезирован и получен в форме, необходимой для клинического применения.
Однако первые клинические исследования не давали ожидаемых результатов до тех пор, пока не была выяснена истинная природа его импульсного выделения. В своем классическом эксперименте на макаках-резусах Кнобиль и соавт. показали, что нормальная выработка ЛГ и ФСГ невозможна без пульс-инфузий ГнРГ с интервалами приблизительно 60 мин. Более того, изменение частоты пульс-инфузий (в большую или меньшую сторону) или перевод на непрерывное введение ГнРГ приводили к недостаточности секреции и выброса ЛГ и ФСГ. Такие же результаты были получены и при исследованиях на людях.
Импульсное введение гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) воспроизводит нормальные паттерны гормональных изменений, что ведет к восстановлению овуляций и фертильности у женщин с гипоталамической формой аменореи.
Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) продуцируется секреторными нейронами, расположенными в аркуатном ядре медиобазального гипоталамуса и преоптическом ядре переднего гипоталамуса. Нервные окончания этих клеток находятся в латеральных отделах наружного слоя срединного возвышения, прилегающих к воронке гипоталамуса. ГнРГ присущ импульсный характер секреции, который задается гипоталамическим генератором импульсов, расположенным в аркуатном ядре.
От того, какова будет частота и амплитуда импульсных выбросов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), во многом зависит секреция гонадотропинов и соответственно активность половых желез. Физиологичная частота (приблизительно 1 раз в час) позитивно регулирует рецепторы к ГнРГ, что повышает чувствительность гипофиза к последующей стимуляции ГнРГ. Это создает эффект «самозакачки»: уровень ЛГ постепенно повышается с каждым последующим импульсным выбросом ГнРГ. Урежение частоты импульсов приводит к ановуляции и аменорее, нарастание частоты или постоянное выделение ГнРГ негативно влияет на рецепторы к ГнРГ, обусловливая резистентность к гонадотроминам.
«Генератор импульсов» подвержен модификации посредством двух главных механизмов: гормональных сигналов и нейрональных сигналов. К гормональным сигналам относятся отрицательная и положительная обратные связи от стероидных гормонов (например эстрогенов и прогестерона), а также пептидных гормонов гонадного происхождения. Нейрональные сигналы могут поступать из различных источников и опосредуются нейротрансмиттерами — ацетилхолином, катехоламинами, серотонином, эндогенными опиоидами и у-аминомасляной кислотой. Считается, что норадреналин стимулирует рецепторы к ГнРГ, в то время как опиоиды дают ингибирующий эффект.
Дофамин может оказывать как стимулирующее, так и ингибирующее действие в зависимости от физиологического состояния.
Биохисия и синтез гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ)
Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) представляет собой линейный декапептид, образующийся путем посттрансляционного процессинга крупной молекулы-предшественника препро-ГнРГ. Молекула препро-ГнРГ состоит из 92 аминокислот и функционально может быть разделена на 3 части. Вначале расположен сигнальный пептид из 23 аминокислот, затем идет декапептид, затем последовательность Глу-Лиз-Арг, необходимая для протеолитического процессинга и С-терминального аминирования молекул ГнРГ. Последующие 56 аминокислотных остатков названы ГнРГ-ассоциированным пептидом (ГнРГ-АП) и, возможно, обладают пролактин-ингибирующей активностью. Уточнение структуры ГнРГ привело к разработке агонистов ГнРГ длительного действия, к которым относятся бусерелин, лейпролид и нафарелин.
Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) кодируется одним геном, расположенным на коротком плече хромосомы 8 (локус 8р11-р21). У человека этот ген содержит 4 экзона: экзон 2 кодирует про-ГнРГ, экзон 3 и, частично, 2 и 4 кодируют ГнРГ-АП, экзон 4 — длинный нетранслируемый регион 3′. Процессинг молекулы происходит преимущественно в ядре тела клетки (соме). После транскрипции мРНК транспортируется в цитоплазму, где происходят трансляция и образование декапептида. ГнРГ и продукты его расщепления (ГнРГ-АП и про-ГнРГ) затем транспортируются к нервным окончаниям и там все вместе секретируются в портальную систему гипофиза.
Выявление гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ)
Период полужизни гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) очень короток (2-4 мин) из-за его расщепления пептидазами в гипоталамусе и гипофизе. Пептидазы расщепляют молекулу ГнРГ в месте соединения Гли-Лей и в положении 10. За счет выраженного эффекта разведения уровни ГнРГ в периферической крови человека оказываются слишком низкими, чтобы достоверно оценить параметры выброса. Однако на других видах была показана сильная корреляция между концентрацией ГнРГ и уровнем ЛГ в образцах крови из портальной системы гипофиза и периферической крови. Таким образом, частое измерение уровня ЛГ может служить точным индикатором паттернов секреции ГнРГ. Уровень ФСГ также коррелирует с секрецией ГнРГ, но имеет меньшее значение из-за длительного периода полужизни ФСГ.