Эффект «свидетеля» (радиобиология)
Эффект «свидетеля» (коммунальный или абскопальный эффект) — поражение клеток, находящихся вне зоны действия радиации, но контактирующих (любым образом) с облучаемыми клетками. Одна из причин сдвига парадигмы современной радиобиологии. При этом имеется в виду как непосредственный контакт облучённых и необлучённых клеток, так и их нахождение в одном и том же культуральном сосуде, а в ряде случаев — и контакт необлучённых клеток со средой, в которой другие клетки подвергались облучению.
Феноменология «опосредованного» действия излучений изучается в опытах двух видов: исторически первыми были эксперименты по цитотоксическому действию биологических жидкостей, в которых происходило облучение клеток, на интактные объекты. В последние годы наибольший интерес вызывают технически сложные эксперименты по локальному облучению отдельных клеток в культуре или даже отдельно цитоплазмы и ядра отдельных клеток с регистрацией различных форм цитотоксического эффекта у окружающих интактных клеток. Таким образом, коммунальный эффект наблюдается как in vitro, так и in vivo.
Механизм явления малоизучен и относится к «немишенным эффектам» облучения.
«Эффект свидетеля» может быть обусловлен по крайней мере двумя механизмами:
Ссылки
См. также
Полезное
Смотреть что такое «Эффект «свидетеля» (радиобиология)» в других словарях:
Эффект «свидетеля» — Эффект «свидетеля»: Эффект «свидетеля» (радиобиология) Эффект «свидетеля» (психология) … Википедия
Эффект «свидетеля» — Эффект «свидетеля» (радиобиология) Эффект «свидетеля» (психология) … Википедия
Эффект (значения) — Эффект Эффект бабочки (значения) Эффект свидетеля (психология) Эффект Slashdot Эффект красных глаз Эффект «Пионера» Эффект «свидетеля» (радиобиология) Эффект «текучего клина» Эффект Ааронова Бома … Википедия
Радиобиология — Радиационная биология или радиобиология наука, изучающая действие ионизирующих и неионизирующих излучений на биологические объекты. Код науки по 4 х значной классификации ЮНЕСКО (англ.) 2418 (раздел биология). Радиобиология … Википедия
Радиационная цитология — Радиационная биология или радиобиология это самостоятельная комплексная, фундаментальная наука, состоящая из многих научных направлений, изучающая действие ионизирующих и неионизирующих излучений на биологические объекты. Код науки по 4 х значной … Википедия
Радиобиолог — Радиационная биология или радиобиология это самостоятельная комплексная, фундаментальная наука, состоящая из многих научных направлений, изучающая действие ионизирующих и неионизирующих излучений на биологические объекты. Код науки по 4 х значной … Википедия
Радиационная генетика — изучает появление наследственных изменений после действия различных излучений; одно из направлений радиобиологии. История В 1925 г. в опытах на дрожжевых клетках и плесневых грибках Г. Н. Надсон и Г. Ф. Филиппов выявили действие… … Википедия
Первоначально связанный с локализованной лучевой терапией единичной опухоли, термин «абсорбционный эффект» также стал охватывать другие типы локализованного лечения, такие как электропорация и внутриопухолевые инъекции терапевтических средств. Однако этот термин следует использовать только тогда, когда действительно местные методы лечения приводят к системным эффектам. Например, химиотерапевтические препараты обычно циркулируют в кровотоке и, следовательно, исключают возможность любой абсопальной реакции.
Механизмы
Подобно иммунным реакциям против антигенов из бактерий или вирусов, абсорбционный эффект требует примирования иммунных клеток против опухолевых антигенов. Местное облучение опухолевого узла может привести к иммуногенным формам гибели опухолевых клеток и высвобождению антигенов, происходящих из опухолевых клеток. Эти антигены могут распознаваться и процессироваться антигенпрезентирующими клетками опухоли ( дендритными клетками и макрофагами ). Цитотоксические Т-клетки, которые распознают эти опухолевые антигены, могут, в свою очередь, примироваться опухолевыми антиген-презентирующими клетками. В отличие от местного воздействия облучения на опухолевые клетки, эти цитотоксические Т-клетки циркулируют по кровотоку и, таким образом, способны разрушать оставшиеся опухолевые клетки в отдаленных частях тела, которые не подвергались облучению. Соответственно, было показано, что увеличение опухолеспецифических цитотоксических Т-клеток коррелирует с абсопными противоопухолевыми ответами у пациентов. И наоборот, абсорбционный эффект отменяется после экспериментального истощения Т-клеток на различных моделях животных.
Абсорбционные эффекты ионизирующего излучения часто блокируются иммуносупрессивным микроокружением внутри облученной опухоли, что препятствует эффективному примированию Т-лимфоцитов. Это объясняет, почему эффект так редко наблюдается у пациентов, получающих только лучевую терапию. Напротив, комбинация иммуномодулирующих препаратов, таких как ипилимумаб и пембролизумаб, может частично восстанавливать системные противоопухолевые иммунные реакции, вызванные местной лучевой терапией опухоли. Оптимальное сочетание дозы облучения и фракционирования с иммуномодулирующими препаратами в настоящее время интенсивно исследуется. В этом контексте было высказано предположение, что дозы облучения выше 10–12 Грей могут быть неэффективными для индукции иммуногенных форм гибели клеток. Однако до сих пор нет единого мнения об оптимальном режиме облучения, необходимом для увеличения вероятности регрессии абскопальной опухоли.
Врачи в России представили новый метод лечения рака. Такая лучевая терапия может полностью ликвидировать некоторые виды онкологии
Российские врачи начали лечить пациентов, используя инновационный метод на основе принципов лучевой терапии. С его помощью можно излечивать опухоли и ликвидировать метастазы. Для России это пока новая методика. Однако её широкому распространению мешают кадровый голод и дороговизна лечения. С новыми технологиями терапии онкологии ознакомился NEWS.ru.
Врачи в России начали использовать при лечении рака инновационный метод — стереотаксическую лучевую терапию. В некоторых случаях она полностью заменяет стандартную химиотерапию, а также может удачно сочетаться с таргетной или иммунотерапией, сообщил в беседе с NEWS.ru заведующий отделением лучевой терапии Института онкологии «Хадасса Москва» Сергей Усычкин. Этим способом лечат заболевание уже во многих странах мира, включая США и Европу.
Методика позволяет полностью избавляться от некоторых новообразований — как первичных, так и вторичных. В первую очередь это локализованный рак без метастазов. Так, злокачественные опухоли предстательной железы пропадают бесследно с вероятностью 95%. Кроме того, новая методика способна полностью победить рак лёгкого на начальных стадиях.
«Лечение происходит за счёт большой дозы ионизирующего излучения. Оно разрушает генетический материал опухолевых клеток и подавляет их рост. Это в конечном итоге приводит к гибели опухоли. Это эквивалентно хирургическому удалению.»
Сергей Усычкин
заведующий отделением лучевой терапии Института онкологии «Хадасса Москва»
Инновационным методом также возможно ликвидировать метастазы. Нередко они появляются через несколько лет после удаления основного очага. Врач отметил, что терапию можно применять «в большом количестве вариантов развития болезни». В том числе если онкологическое заболевание запущенное. Одному из недавних его пациентов удалось ликвидировать около 100 метастазов в лёгких.
У пациентов, которые получают таргетную и иммунотерапию в сочетании со стереотаксической, замечен абскопальный эффект, сообщил NEWS.ru директор Института онкологии «Хадасса Москва» Илья Тимофеев. Это значит, что при облучении одного очага вырабатываются опухолевые антигены. Иммунная система, распознавая их, поражает другие очаги недуга, и они начинают сокращаться.
Этот метод весьма эффективен при поражениях головного мозга, когда туда заходят метастазы из других органов, подтвердил в беседе с NEWS.ru врач-онколог Вадим Гутник. Например, они отходят от лёгких, кожи при поражении меланомой. Впрочем, даже стереотаксическую лучевую терапию нельзя назвать панацеей от всех видов рака.
«Мы всегда говорим о методе применительно к определённому пациенту и отдельному клиническому случаю. Подходит определённому человеку способ лечения или нет, зависит от многих факторов — расположения метастазов, их размеров, сопутствующих заболеваний.»
Вадим Гутник
врач-онколог
Стереотаксическая лучевая терапия — метод в России пока не распространённый. Одна из причин этого — серьёзный дефицит врачей и среднего медицинского персонала, способных работать на современном американском оборудовании. Также это достаточно дорогое лечение — в частных клиниках курс обойдётся от 150 до 500 тысяч рублей в зависимости от стадии болезни.
Недавно в Минздраве озвучили удручающую статистику. В России больше 20% больных, которые услышали диагноз «рак», умирают в течение года после этого. Болезнь становится смертельной почти для каждого пятого пациента. Также в Минздраве подчеркнули, что в начале 2020 года снизилось и число больных, которых выявляют на ранних стадиях рака. Произошёл откат на 0,5% по сравнению с первым кварталом 2019 года.
Абскопальный эффект что это
Больные с меланомой крайне редко оказываются пациентами отделений радиотерапии, в основном лишь в сугубо паллиативных ситуациях, когда речь идет об облучении метастазов в костях или головном мозге. Подавляющее большинство радиотерапевтов, не испытывая ни малейшего энтузиазма в отношении этой сложной категории больных, зачастую предпочитают рекомендовать симптоматическое лечение, нежели заниматься неблагодарным, по общераспространенному мнению, делом – облучением диссеминированной меланомы. И их можно понять, если принять во внимание наши традиционные взгляды в отношении роли лучевой терапии в лечении этой патологии:
Существует легенда об итальянском святом, покровителе тех, кто страдает от рака или СПИДа, – молодом священнике Перегрине, у которого обнаружили опухоль большеберцовой кости, росшую буквально на глазах, и готовили к ампутации пораженной конечности. После ночи жарких молитв поутру опухоль исчезла, операция не состоялась, а святой умер в 1345 году в возрасте 80 лет, имея обе ноги. Легенда прошла через столетия и всплыла вновь уже в XX веке, когда в публикации 1966 года, где было описано несколько сотен случаев спонтанной опухолевой регрессии, William Boyd, автор статьи, предложил называть спонтанно регрессирующие опухоли по имени святого Перегрина. Примерно в это же время появились первые описания случаев спонтанной регрессии после лучевой терапии у больных с гематологическими и другими опухолями. Считается, что пять видов опухолей, которые наиболее часто подвергаются спонтанной регрессии, – это почечноклеточная карцинома, лимфома, нейробластома, карцинома молочной железы и меланома. С появлением стереотаксического метода число случаев абскопального эффекта возросло, хотя после только одной лучевой терапии он все же наблюдается редко, что заставляет ученых сомневаться в его причинах: чудо ли это, счастливая ли случайность или событие, имеющее под собой теоретическое обоснование?
В исследовании из университета Чикаго [3] мыши с меланомой В16 подвергались однократному облучению в дозе 20 Гр; подобное воздействие даже на столь агрессивную и, как традиционно считалось, радиорезистентную опухоль способно приводить к значительной регрессии. Однако авторы работали с диким типом мышей с обедненным составом Т-лимфоцитов. Нет ничего удивительного в том, что когда мы облучаем опухоль, то со временем получаем опухолевый ответ. Интереснее тот факт, что, когда эксперимент проводится на животном с угнетенной иммунной системой, опухоль продолжает расти, даже при увеличении дозы облучения. Повторяя эксперименты, исследователи вновь и вновь убеждались, что в данной ситуации возможность контролировать опухолевый процесс с помощью излучения утрачивалась. Подобные исследования известны науке еще с конца 70-х годов прошлого века: Stone и соавторы, работая с животными с индуцированными фибросаркомами, определили дозу лучевой терапии, позволяющую контролировать более 50% опухолей [4]. Однако при стимулировании иммунной системы животного неочищенными бактериальными взвесями они отметили, что требуются гораздо меньшие дозы облучения для достижения такого же контроля, и наоборот, при введении животных в иммуносупрессию даже значительное повышение доз лучевой терапии не всегда способствовало контролю над опухолью. Видимо, существует некое взаимодействие с иммунной системой, что открывает новые горизонты для комбинации иммунопрепаратов и локального облучения и позволяет механистически представить себе то, что мы и называем «абскопальный эффект».
Потенциально высокие дозы излучения способны стимулировать массивную клеточную гибель. Высвобождающиеся опухолевые антигены захватываются впоследствии антиген-распознающими клетками с предоставлением антигенной информации специфичным Т-лимфоцитам, осуществляющим захват опухолевых клеток; они впоследствии способны не только воздействовать на первичную опухоль, но и на любые очаги диссеминации, поскольку циркулируют по всему организму. Иммунные препараты нового поколения – ингибиторы контрольных точек – действуют именно в данной точке приложения: при наличии опухолеспецифического захвата Т-лимфоцитами предотвращается нарушение регуляции Т-клеточного ответа. Модель кооперации основана на этом же. В отсутствии антигенов (если опухоль недостаточно иммуногенна) чекпойнт ингибиторы не работают. Однако если мы используем лучевую терапию для стимуляции увеличения количества антигенов и добиваемся иммуногенной клеточной гибели в опухолевом очаге, мы можем стимулировать активность Т-лимфоцитов и, следовательно, повысить эффективность ингибиторов контрольных точек.
С внедрением иммунотерапевтических препаратов, особенно нового поколения, абскопальный эффект перестал относиться к категории чудес: многими исследователями показано его реальное существование, описаны случаи полной элиминации множественных метастазов, в том числе и меланомы, при облучении единичного очага на фоне иммунотерапии, и нашей основной задачей на данный момент оказывается разработка оптимального терапевтического подхода, который позволил бы увеличить частоту и выраженность абскопальных ответов, что, возможно, скажется и на продолжительности жизни больных.
Если совершить поиск в интернете по данной проблеме, мы обнаружим огромное количество ссылок на исследования преимущественно текущего десятилетия, большинство из которых являются ретроспективными наблюдениями, доклиническими работами, статьями-размышлениями, но есть среди них и серьезные проспективные исследования, результаты которых, безусловно, в будущем явятся основой для мета-анализов. В отношении меланомы: буквально на днях, в начале февраля 2018 года в журнале Clinical and Translational Radiation Oncology увидел свет систематический анализ исследований по комбинации лучевой терапии и иммунотерапии ипилимумабом у больных меланомой в отношении частоты абскопальных эффектов, общей выживаемости и токсичности [5]. Испанские авторы (один из которых, профессор Pedro Lara, выступал с докладом на сессии по лучевой терапии на Российском онкологическом конгрессе в 2016 году) совершили поиск в библиотеке MEDLINE по данной проблеме за период с 2009 по 2017 годы и из более чем 570 статей отобрали 16 наиболее соответствовавших критериям поиска и наиболее многочисленных по количеству больных (всего 451 пациент). Из 16 работ 5 были проспективными.
Авторы восьми исследований регистрировали частоту абскопальных ответов. Облучение различных по локализации очагов проводилось в подавляющем преимуществе методом стереотаксической лучевой терапии, за исключением одной работы по облучению всего объема головного мозга. В среднем комбинация ипилимумаба и облучения приводила к развитию эффекта более чем у четверти больных – в 26,5% случаев (10-63%)! Обратив свое внимание на показатели общей выживаемости в исследованиях и сравнив их с данными совокупного анализа исследований II и III фазы по применению ипилимумаба без лучевой терапии [6] и двух работ из 16, в которых в качестве контроля пациенты получали лечение только ипилимумабом, без облучения, авторы обнаружили преимущество их комбинации в общей выживаемости в 8 месяцев (19 против 11 месяцев). Тот факт, что этот впечатляющий шаг вперед к явному улучшению результатов лечения больных диссеминированной меланомой при вполне приемлемой токсичности (по данным анализа, частота осложнений 3 степени не превышала 18%) был сделан с помощью добавления лучевой терапии, которая на протяжении многих десятилетий считалась неэффективной, заставляет и радиотерапевта, и хирурга, и химиотерапевта совершенно по-новому взглянуть на таких пациентов. Возможно, в будущем именно лучевой терапии будет отдано предпочтение в тех клинических ситуациях, в которых всегда в первую очередь речь шла о хирургическом лечении. Например, если при наличии операбельного метастаза меланомы не удалять его, а облучить, с целью стимулирования иммунного ответа у больных, получающих иммунотерапию, то вполне вероятно, что это приведет к регрессии и других очагов.
К вопросу об осложнениях: отсутствие данных об оптимальных дозах и последовательности комбинации облучения и иммунотерапии проявляется в колебаниях частоты и выраженности побочных эффектов. Хотя в целом большинством авторов лечение признано толерантным, периодически появляются «ложки дегтя», заставляющие проявлять настороженность. В журнале JAMA Oncology в январе 2018 года опубликованы данные ретроспективного анализа из онкологического института Dana-Farber за период 2001-2015 годы по стереотаксической лучевой терапии или радиохирургии метастазов в головном мозге у 480 больных немелкоклеточным раком легкого, меланомой и почечно-клеточным раком на фоне лечения ипилимумабом или без него [7]. Оказалось, что частота развития симптоматического некроза (по радиологическим данным или по результатам морфологического исследования после удаления) оказалась значительно и достоверно выше при комбинированном лечении, причем особенно – в случае меланомы (HR=4,02; p=0,03). С одной стороны, развитие некроза, в очаге которого отмечено полное отсутствие опухолевых клеток, – это еще одно доказательство синергизма облучения и иммунотерапии, но с другой стороны увеличение частоты развития этого осложнения означает необходимость поиска оптимальных режимов введения препаратов и лучевой терапии.
Пока же число вопросов в отношении оптимальной комбинации облучения и иммунотерапии значительно превышает число ответов:
Абскопальный эффект спасает жизнь больным метастатической меланомой
Метастатическая меланома – крайне агрессивная форма рака с высокими показателями смертности. Как и следует из названия, опухоль формирует вторичные очаги (метастазы) в отдаленных органах: легких, печени, лимфатических узлах, головном мозге. По этой причине до недавнего времени прогноз онкологов относительно больных метастатической меланомой был крайне неутешительным. Однако в последние годы в этой области наметился перелом, и в профессиональной медицинской литературе появились описания случаев полной ремиссии у больных с метастатической меланомой 4-й стадии.
Речь идет о беспрецедентном достижении, которое стало возможным благодаря применению комбинированной методики: радио- и иммунотерапии.
Известно, что иммунная система организма способна восстанавливать гомеостаз – состояние биологического равновесия, нарушенное в результате заболевания. Так, например, она успешно распознает и уничтожает злокачественные клетки. Поэтому раковая опухоль в процессе своего роста вырабатывает различные защитные механизмы, становясь «невидимой» и неуязвимой для иммунной системы. В последние годы больным с метастатической меланомой часто назначают препараты нового поколения, получившие название ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. Эти лекарства представляют собой моноклональные антитела, которые воздействуют на ключевые молекулы (контрольные точки) в цепи биологических реакций и стимулируют противоопухолевую активность иммунной системы.
Однако даже на фоне иммунотерапии положительная динамика отмечалась далеко не у всех пациентов, и выживаемость при метастатической меланоме оставалась крайне низкой. Новая эра в лечении заболевания началась с внедрения в практику более эффективной стратегии: комбинации радиотерапии и ингибиторов контрольных точек иммунного ответа.
За счет абскопального эффекта радиотерапия повышает иммуногенность злокачественных опухолей, делая их более восприимчивыми к иммунотерапии, и успешно борется с метастазами у больных меланомой. Так, в ходе клинических испытаний частичный или полный ответ на лечение отмечался у 33% пациентов, а у 44% наблюдалось значительное (до 70%) сокращение объема опухолевой массы. В медицинской литературе описаны и более впечатляющие результаты. В частности, документально подтверждено полное исчезновение метастазов в лимфатических узлах и головном мозге, а также наступление полной ремиссии у нескольких пациентов с метастатической меланомой после иммунотерапии, радиотерапии и стереотакстической радиохирургии.
В Израиле данный вид лечения уже используют в ряде ведущих медицинских центров. Для того, чтобы проверить возможность применения метода в вашем случае, заполните, пожалуйста, форму бесплатной консультации.